子痫前期患者血清PLGF、β-HCG水平变化及临床意义

姚守润，崔海斌，孔令丹

1.武警陕西省总队医院卫勤处，陕西 西安 710054；2.北京市第六医院妇产科，北京 100010

子痫前期是一种以小动脉痉挛、血管内皮受损以及全身器官血流灌注降低为主要病理改变的疾病，主要临床表现为高血压和蛋白尿，严重患者甚至出现抽搐、昏迷以及全身多器官损害等。由于子痫前期发病较为隐匿，在出现症状前母婴往往已经受到不同程度的损害。因此，尽早对子痫前期进行明确诊断具有重要意义[1]。目前不少研究发现胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)和人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)可能与子痫前期存在相关性，具体表现为发生子痫前期的孕妇血清中PLGF 会明显下降，β-HCG 会异常升高[2-3]。甚至有研究发现这些改变发生在孕妇出现临床症状之前。本研究旨在观察孕妇血清PLGF、β-HCG水平的变化，并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年5月至2019年5 月间武警陕西省总队医院诊治的90 例子痫前期患者的临床资料，其中48例重度子痫前期患者作为重度组，42例轻度子痫前期患者作为轻度组。重度组患者年龄23～35 岁，平均(25.88±2.67)岁；孕周36～39 周，平均(37.62±1.10)周；合并妊娠期糖尿病3 例，合并慢性高血压3例，合并胎膜早破2例，合并慢性乙型肝炎1例。轻度组患者年龄22～33岁，平均(25.19±3.13)岁；孕周34～40 周，平均(37.85±1.62)周；合并妊娠期糖尿病4 例，合并慢性高血压5 例，合并胎膜早破2 例。择取同期正常妊娠孕妇60例作为对照组，年龄23～34岁，平均(26.02±2.74)岁；孕周35～40周，平均(37.56±1.07)周；合并有妊娠期糖尿病1例，合并慢性乙型肝炎1例。三组孕妇的平均年龄、平均孕周以及合并疾病等资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择 (1)纳入标准：①患者子痫前期诊断参照第八版《妇产科学》[4]，重度子痫前期的诊断标准为妊娠20 周后出现严重高血压[收缩压≥160 mmHg 和( 或) 舒 张 压≥110 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)]且血压持续升高，伴蛋白尿≥5.0 g/24 h 且持续上升，或在诊断为子痫前期基础上出现母体脏器功能不全或者胎儿出现异常；②胎儿均为单胎、头位。排除标准：①产前超声提示前置胎盘、胎盘早剥者；②产前超声筛查提示胎儿畸形风险大；③有吸烟以及酗酒史，以及长期服用药物史的患者。

1.3 检测方法 所有入选者在入组后抽取空腹静脉血置于无菌试管中，待血液凝固后上离心机以4 000 r/min离心10 min，取上清液置于-80℃冰箱里保存待用。PLGF 测定应用ELISA 法，试剂盒购于上海邦奕生物技术有限公司(美国Bio-Swamp 公司生产)；β-HCG测定应用化学发光免疫测定法，试剂购于郑州安图生物工程有限公司(中国Autobio公司生产)，具体操作按说明进行。

1.4 观察指标 比较轻度组、重度组和对照组孕妇血清PLGF 和β-HCG 水平的差异；分析重度子痫前期与孕妇血清PLGF、β-HCG 的关系；评估PLGF 和β-HCG对重度子痫前期的预测价值。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±±s)表示，两组均数比较采用t检验，多组均数比较采用方差分析；计数资料比较采用χ2检验；采用Logistic回归分析法分析孕妇子痫前期的危险因素；采用受试者工作特征曲线(ROC)分析PLGF和β-HCG对重度子痫前期的预测价值。均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组孕妇的血清PLGF 和β-HCG 水平比较 轻度组、重度组和对照组孕妇血清PLGF 和β-HCG水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)。重度组孕妇的PLGF明显低于轻度组和对照组，β-HCG明显高于轻度组和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；轻度组孕妇的PLGF 明显低于对照组，β-HCG 明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 三组孕妇的血清PLGF和β-HCG水平比较(±±s)

表1 三组孕妇的血清PLGF和β-HCG水平比较(±±s)

注：与对照组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05。

组别轻度组重度组对照组F值P值例数90 48 60 PLGF (pg/mL)72.15±20.17a 44.06±16.52ab 92.04±28.64 24.651<0.05 β-HCG (mlU/mL)43 162.74±12 262.37a 57 046.33±16 593.40ab 24 522.81±6 682.08 37.135<0.05

2.2 重度子痫前期与孕妇血清PLGF、β-HCG 的关系 经Logistic 回归分析结果显示，孕妇血清中的PLGF和β-HCG是重度子痫前期的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 重度子痫前期与血清PLGF、β-HCG的关系

2.3 PLGF 和β-HCG 对重度子痫前期的诊断价值 PLGF 和β-HCG 对重度子痫前期的预测价值见表3，其中PLGF 联合β-HCG 对重度子痫前期诊断效力最高，曲线下面积(AUC)达0.893，敏感度及特异度分别为81.8%和87.5%。

表3 PLGF和β-HCG对重度子痫前期的预测价值

3 讨论

目前临床上对子痫前期的发病机制并不明确，普遍认为其是多种因素共同作用的结果，包括母体异常炎性反应、子宫螺旋小动脉重铸不足、胎盘血管内皮受损或者发育不足等[5]。由此可见引起子痫前期发生的原因较为复杂，其中涉及的血液标志物也较多。本研究选取目前研究较多的两因子即PLGF和β-HCG作为研究对象，分析其在子痫前期患者的变化以及相互之间相关性。

PLGF 是一种二聚体糖蛋白，属于血管内皮生长因子家族中的一员，是一种重要的促进血管生成因子，其功能主要包括促进血管内皮细胞的生长、迁移，促进滋养细胞的增殖以及分化，同时还具有增强血管内皮生长因子的作用。在正常妊娠早期，PLGF 水平通常较低，到妊娠15 周以后其水平开始逐渐上升，至28～30 周达到高峰。但是研究发现，在子痫前期患者血液中，PLGF水平明显低于同期正常妊娠孕妇，研究认为其水平下降会导致孕妇出现子痫前期[6]。本研究也发现，正常孕妇，轻度子痫前期孕妇和重度子痫前期孕妇血液中的PLGF 水平依次下降的，进一步说明PLGF水平下降与子痫前期发生有关，且PLGF水平与子痫前期严重程度存在相关性。对于PLGF参与子痫前期发生和发展机制可能与以下几个方面有关：①参与胎盘血管生成。PLGF的主要作用是促进血管的生成，其水平下降会导致胎盘的血管生成减少，子宫螺旋小动脉生理性重铸障碍，从而导致胎盘缺血，影响胎盘着床，导致子痫前期发生[7]。②参与滋养细胞的增殖以及分化。PLGF水平下降会导致滋养细胞增殖和分化异常，从而影响到绒毛体生成或者引起生成异常。③影响血管内皮生长因子功能，干预血管内皮生成。PLGF的主要功能之一是促进血管内皮细胞的增殖，其水平下降会影响内皮修复，激活血管炎性反应以及血管内凝血系统，导致血管痉挛进而影响胎盘血液灌注。另外其水平下降还会影响血管内皮生长因子功能，导致血管生成异常，影响胎盘发育[8-9]。

β-HCG是一种糖蛋白，主要功能包括保护滋养层细胞，维持黄体功能，抑制子宫平滑肌收缩、促进胎儿器官生成和分泌睾酮等。β-HCG在正常妊娠早期增长快速，一般在8～10周即达到高峰，然后又迅速下降，一直降至峰期水平的10%。研究发现，如果β-HCG水平未出现下降，一直维持高水平则会导致胎盘功能异常。因此β-HCG可作为衡量胎盘功能状态的指标[10-11]。本研究发现，轻度子痫前期孕妇血液中的β-HCG水平要明显高于正常妊娠孕妇，并且重度子痫前期孕妇血液中的β-HCG水平要明显高于轻度子痫前期孕妇，因此认为β-HCG 过高可导致子痫前期发生并且β-HCG 水平越高，子痫前期越严重，机制可能与影响滋养细胞功能有关。研究发现，β-HCG水平会影响到滋养细胞功能，具体表现在其水平越高，滋养细胞侵袭能力就越差，侵入子宫壁以及血管的时间就越久。而滋养细胞功能障碍会导致子痫前期发生[12-13]。另外，β-HCG 还会影响子宫血管以及胎儿脐血管重铸。另外有研究显示这些血管存在HCG 受体，可与β-HCG 结合发挥血管重铸作用。β-HCG 异常增高则会影响血管生成以及导致血管内皮受损，导致胎盘灌注障碍，引起子痫前期发生[14-15]。因此本研究结果显示PLGF 联合β-HCG对重度子痫前期诊断效力最高，AUC达0.893，敏感度及特异度分别为81.8%和87.5%，提示通过孕中期PLGF、β-HCG检测，有助于对重度子痫前期进行预判，从而指导临床诊疗。但是本研究纳入样本量较小，仍需要扩大样本量进行深入的研究。

综上所述，子痫前期患者血清PLGF、β-HCG水平存在显著异常，其检测有助于子痫前期患者病情严重程度的评估。