事件相关电位用于耳鸣患者临床检测的研究进展*

陈斯 张剑宁 李明 黄平

耳鸣（Tinnitus）是指周围环境中无相应声源或电（磁）刺激源存在的情况下，患者自觉耳内或颅内有声音的一种主观症状，常伴有睡眠障碍、心烦、恼怒、注意力不集中、抑郁等不良心理反应[1]。据报道，耳鸣患者存在不良心理反应者占89.6%，心情烦躁者占83.6%，影响睡眠者占63.7%，注意力难以集中者占30.3%[2]，大大影响人们的生活和工作[3]。

耳鸣属耳科疑难杂症之一，其发生机制尚不明确，所伴随的不良心理反应都与认知功能障碍相关。认知也可以称为认识，是指人认识外界事物的过程，或者说是对作用于人的感觉器官的外界事物进行信息加工的过程。它包括感觉、知觉、记忆、思维、想象、言语，是指人们认识活动的过程，即个体对感觉信号接收、检测、转换、简约、合成、编码、储存、提取、重建、概念形成、判断和问题解决的信息加工处理过程。但以上某个环节出了问题，就如Jastreboff等[4]所言大脑的生理防御被唤醒，边缘和自主神经系统开始发挥作用，输出倾向于引起应激反应，不当激活这些耳鸣相关的神经元活动将导致耳鸣患者的不良心理反应（如紧张、失眠等）等。经研究调查发现，耳鸣对患者的认知有一定的损害，主要表现为选择性注意（即焦虑）和记忆偏差（即抑郁）[5]。关于耳鸣的问卷调查也集中在这两个方面[6，7]。

耳鸣严重程度及其疗效的临床检测和评估手段国内外无统一标准，主要分为主观评估和客观评估两大类。主观评估[8]主要包括主观模糊评价法、耳鸣响度匹配法、耳鸣适应法、视觉模拟标尺法（visual analogue scale,VAS）、耳鸣症状评分法、耳鸣分级法以及耳鸣问卷调查法，如耳鸣残疾评估量表[9]（tinnitus handicap inventory,THI）等。国内外对于耳鸣的客观评估手段均不具有特异性，主要有以下几项[10]：①自发耳声发射；②听神经自发电活动；③听性脑干反应（ABR）；④磁脑电图；⑤选择性听觉注意（事件相关电位）；⑥磁共振功能成像；⑦正电子断层扫描；⑧近红外线光谱分析技术等。Martin等[11]认为听神经自发电活动的电生理学指征很可能代表着耳鸣信号。近几年的研究都是从主观角度来评估耳鸣及其不良心理反应的严重程度，对于耳鸣的客观检测方法目前并不明确。探寻一种客观有效的检测和评估耳鸣严重程度的方法十分必要，将有助于耳鸣客观评估标准化的建立和疗效评估研究。

1 事件相关电位及其检测方法

事件相关电位（Event-Related Rotentials,ERPs）是一种神经电生理的检测方法。一般将其由刺激产生的一系列波分为早成分（<10ms）、中成分（10～50ms）、晚成分（50～500m）和慢波（>500ms），其中与心理活动密切相关的是晚成分和慢波，亦称为长潜伏期诱发电位，它的产生与识别、比较、判断、记忆、决断等心理活动有关，反映了认知过程的不同方面，是了解大脑认知功能活动的“窗口”。ERPs晚成分主要包括 P1、Nl、P2、N2、P3（P300），其中 P1、N1、P2为外源性(生理性)成分，受刺激物理特性影响较大；N2、P3为内源性(心理性)成分，受刺激物理特性的影响小，而与被试者的精神状态和注意力有关。广义的ERPs尚包括N4（N400）、失匹配阴性波（Mismatch Negativity,MMN）、关联性负变（Contigent Negative Variation,CNV）等。

事件相关电位成分很多，检测条件和方法基本类似：①操作环境：脑干听觉诱发电位仪安放在安静的屏蔽室内进行，光线稍暗，患者保持平静、清醒和精神集中。②仪器要求：电极安放法按照国际10／20 法安放电极，记录电极分别为 FZ、CZ、OZ、C3，参考电极A1和A2（左右耳垂或乳突）、Fpz为地线。电极均采用银盘表面电极，阻抗均小于5kΩ。声刺激为短纯音，强度为80dB HL，升降坡度时间为10ms，平均时间为50ms，低通33Hz。两个刺激系统和两个时间窗口，靶刺激（S2）占20%，频率为2kHz或4kHz，标准刺激（S1）占80%，频率为1kHz。声刺激序列S1和S2无序、随机出现，呈现时间50ms，刺激间隔1.0s，叠加500～1000次。③检测要求：通常采用经典oddball序列刺激模式，分析时间500ms，以纯音刺激序列给声。受试者取仰卧位，尽量放松，注意力集中，避免眨眼睛和吞咽动作，当听到高频音（4K Hz，靶刺激）时心里默记出现次数，听到低频音（1K Hz,非靶刺激）时不计数，受试者在正式检测之前，进行操作训练2～3次，让受试者熟悉声音信号特点，以便真正理解试验要求，积极配合[12]。正式测试时报出靶刺激数。误差不能>10%。每例患者重复3组，每组靶刺激为20～50次，最后分别取3组各波潜伏期的平均值。MMN与事件相关电位其他成分不同的是受试者无需去记忆靶刺激出现的次数，只需听两种刺激。

2 事件相关电位与耳鸣的关系

事件相关电位作为检测心理生理反应的一种评估手段，也被用于尝试对耳鸣患者的认知功能障碍进行客观研究，耳鸣患者存在一些特殊的ERPs表现，可能用于对耳鸣机制进行深入探讨，并用于耳鸣的分型。

2.1 N1

N1是听觉ERP晚成分中最具有代表性或通道特异性的早期成分，即在刺激开始后100ms左右记录到的负成分，受刺激物理属性影响较大。经研究表明，N1反映了选择性注意效应。Houdayer等[13]利用ERPs和EEG将17名慢性单侧高调耳鸣与无耳鸣正常人进行比较，发现N1潜伏期耳鸣患者较正常人显著缩短，说明慢性耳鸣可能涉及听觉皮层皮质-丘脑-皮层回路的损害。Santos Filha等[14]研究有噪声职业接触史的耳鸣患者过程中，发现N1潜伏期耳鸣患者较正常人有延长，提示耳鸣患者中枢听觉通路在皮层水平的功能障碍。Wolfgang Delb等[15]进一步证明具有高关注度的耳鸣患者比低关注度耳鸣患者有更大的N1，未来基于神经反馈疗法治疗耳鸣旨在最大限度地从耳鸣转移开注意力的能力。但Shiraishi T等[16]发现N1潜伏期和波幅在慢性耳鸣患者与无耳鸣正常人之间无显著差异。

2.2 P2

P2为N1成分之后一个显著的正成分，潜伏期在200ms左右，与靶刺激的早期识别有关，反映与任务相关的加工。有研究表明[14]，耳鸣患者P2潜伏期较无耳鸣患者有显著延长，耳鸣患者的N1和P2延迟较短。但E.Houdayer等[13]发现P2潜伏期和波幅在慢性耳鸣患者与无耳鸣正常人之间无显著差异。

2.3 P300

事件相关电位P300是由稀少的、任务相关的刺激（靶刺激）诱发，潜伏期约为300ms的最大晚期正波。它反映了受试者对信息的处理、注意、记忆等认知功能。P300潜伏期和波幅是其主要研究内容。虽然靶刺激的概率以及刺激间隔对其也有一定的影响，但目前仍普遍认为P300波幅主要受知觉和注意因素的影响，因此P300的波幅随着任务难度的增加而增加[17]，意思是指被试者需要付出的努力越多或是关注程度越高，波幅越大。P300潜伏期则与刺激的评价有关，即大脑对声刺激的加工和处理，但与反应的选择、执行和完成无关。Santos Filha等[14]通过比较30名有职业噪声接触史的耳鸣患者和有噪声接触史但无耳鸣患者的长潜伏期听觉诱发电位（LLAEP），发现耳鸣患者P300潜伏期较无耳鸣患者有显著延长，故认为事件相关电位P300可以应用于与噪声职业暴露相关的耳鸣评估中。Gabr TA等[18]对40例耳鸣患者进行基本的听力学评估，电生理测试（P300）、眼动测试(平滑尾随跟踪，视动，注视和眼跳)和心理测评 (汉密尔顿抑郁和焦虑量表、简易精神状态检查和连线测试)，并与无耳鸣健康对照组进行对照，亦发现耳鸣患者P300潜伏期较无耳鸣正常人延长，且耳鸣组P300潜伏期与HAM-D，HAM-A和MMSE呈正相关，认为不同的病理机制参与了耳鸣的产生，这些机制涉及中央的听觉和前庭通路。Wang Y等[19]对207例主观慢性耳鸣患者进行认知功能筛查量表（CASI）及事件相关电位P300检测与评估，发现与轻度耳鸣患者相比，重度耳鸣患者P3潜伏期延迟时间更长，认为认知障碍症状可能不是疾病表现的次要反应，而是潜在疾病的主要特征。张剑平等[20]随后也验证了这一观点。Mannarelli D等[21]进一步运用P300分析了耳鸣患者波幅及潜伏期与正常人之间的差异，认为耳鸣患者认知功能当中选择性注意受到损害，为慢性耳鸣的康复策略提供有用的数据。以上是对潜伏期的研究，但是国外文献还报道，耳鸣患者不仅仅潜伏期有影响，波幅也有改变，Asadpour A等[22]研究发现耳鸣组与正常听力组在3个脑电图通道中听觉P300峰值振幅显著降低的情况，说明耳鸣组的前认知记忆与正常听力组相比受到了负面影响。也有研究表明[23]当将耳鸣组与无耳鸣组或对照组（包括女性和男性患者）进行比较时，发现P300波的平均潜伏期值延长和振幅平均值降低，这可能意味着中央听觉通路和中央听觉处理的损伤。

但 E.Houdayer等[13]和 Shiraishi T 等[16]发现P300潜伏期和波幅在慢性耳鸣患者与无耳鸣正常人之间无显著差异。

2.4 失匹配阴性波（MMN）

失匹配阴性波（MMN）为偏差刺激与标准刺激的差异波中约100～250ms之间的明显负波，反映大脑对信息的自动加工，即人脑能对不同的刺激自动做出不同的反应。反映对听觉信息的感觉记忆机制。Saeid Mahmoudian等[24]利用MMN对28名患有慢性特发性主观性耳鸣患者和33名健康对照者进行研究，发现慢性耳鸣患者MMN的波幅、潜伏期、持续时间和时间间隔与无耳鸣正常人有显著差异，说明慢性耳鸣患者的前注意和自动中枢听觉处理能力受到了损害。Li Z等[25]利用MMN发现耳鸣组MMN振幅明显高于对照组。表明失代偿性耳鸣患者对听觉刺激表现出自动处理的特点，说明失代偿性耳鸣患者对听觉刺激的处理分配了更多的认知资源。

2.5 关联性负变（CNV）

关联性负变（contingent negative variation,CNV）是一种特殊的事件相关电位，由英国学者Walter等1964年首次报道。典型的CNV实验范式是“S1-S2”范式，即测量被试反应，在命令信号（S2,imperative stimulus）出现前1.5秒左右，先给予一个警告信号（S1,warning stimulus,如闪光或短音）；在警告信号与命令信号之间，脑电出现明显的负向波。CNV包括两个子成分：早期的朝向波（Orienting Wave,O-wave）和晚期的期待波（Expectancy Wave,E-wave）；经研究表明，CNV涉及期待、意动、朝向反应、觉醒、注意、动机等多种心理因素，并非单个心理因素的结果，可以说是综合的心理准备状态的反映，即紧张或应急状态的反映。Shiraishi等[16]记录了20位平均听阈40dB HL的耳鸣患者的波幅，发现比同年龄段的无耳鸣正常人波幅显著增大，为耳鸣患者的中央信息处理机制的异常提供了证据。

3 ERPs在耳鸣客观检测中的意义

综上所述，我们可以发现，ERPs用于耳鸣患者检测的晚成分中，P300应用最为广泛，N1次之，究其原因主要是P300属于ERPs内源性成分，直接反映测试者当下的认知状态，其稳定而且不受外界物理特性的影响，是事件相关电位中研究最广泛的成分之一，目前广泛应用于心理学、医学、测谎、神经经济学等领域；而N1虽然属于外源性成分，受外界刺激物理属性的影响，但众多研究认为N1发生在听觉信息加工的早期阶段，对于注意的选择性，或者说早期注意效应具有代表性或是通道特异性，因此有专家认为N1能够反映耳鸣患者选择性注意的这类认知功能障碍。相比较于ERPs其他成分，P1、P2均属于外源性成分，受外界物理刺激影响较大，结果易受干扰，且主要侧重于视觉事件相关电位的检测[26]，而且P2通常代表了外界刺激的早期识别能力，可能与耳鸣患者的认知功能研究相关度不高，故研究比较少一点。MMN反映的是脑对信息的自动加工过程，在无意识或是不能取得主诉，给疾病的诊断带来困难，MMN的贡献或是优势会比较明显。MMN一般用于精神科的疾病诊断多见[27]。CNV反映了对运动的准备和执行相关的信息内容，包含了多种心理因素的变化，不如其他成分具有特异性而应用受到限制。

P300的潜伏期和波幅是研究耳鸣认知功能的主要检测指标，P300潜伏期反映对刺激的评价，而波幅主要是被试者需要付出的努力程度，上述大部分文献显示潜伏期可以反映耳鸣患者认知功能的损害程度，P300的波幅则有不同的见解，笔者分析原因，发现各文献研究样本例数的差异及检测诱发模式不尽相同所致。

从上述文献回顾可以看出，关于耳鸣患者认知功能评估，ERPs联合其他检测应用较多，如脑磁图、功能性磁共振、脑电图等，单独运用或是ERPs单一成分运用较少。目前大部分关于耳鸣不良心理反应的研究是从THI、抑郁量表、焦虑量表等主观的角度来反应[28-30]，当然在一定程度上也从主观的角度反映了认知功能的损害，但客观检测依据不足，可能与目前缺乏探究心理活动的仪器有关，ERPs从电生理的角度弥补了这一不足。研究表明[31]，知觉是个积极的过程，其中用于信息的大脑的搜索，预计为存在，在此输入的信息违反了预期，这将导致预测误差信号（失匹配负波）的排放量，激活高阶神经网络和诱导环境（P300）之前内部表示的更新，这也可能是ERPs起源于边缘系统有关[32]。有研究显示，事件相关电位P300起源于海马[33]，而国外有研究通过fMRI研究与情绪方案联合，发现耳鸣患者情绪变化过程中海马、海马旁回以及杏仁核都出现了异常神经活动，说明大脑边缘结构与耳鸣有一定的相关性，因此利用事件相关电位P300来评估耳鸣患者的心理状态有一定的可行性。上述分析结果提示，单纯依靠ERPs来相对客观评估耳鸣是不够全面的，而需综合其他技术，如EEG、听觉稳态反应[34]、rTMS[35，36]等。虽然一些研究结果相互矛盾，但总体说明：①耳鸣患者认知功能较正常人有一定程度受损；②耳鸣患者认知功能受损主要反映在听觉中枢至大脑皮层这一段通路上的电生理改变；③ERPs在某种层面上能反映耳鸣患者认知功能受损的程度，并为客观反映这种受损的程度提供依据。

总之，耳鸣诊断虽然目前主要依据患者主观感受，但ERPs的运用，尤其是P300的运用能部分弥补耳鸣客观评估方面的不足。由于目前ERPs的确切意义尚不明确，研究所用的样本量偏少等因素，运用ERPs或其中的某一项指标（如P300）来评估耳鸣的研究目前仍然偏少，随着大数据时代的到来，大样本的研究可能成为未来研究的方向。