紫杉醇诱导周围神经病变的作用机制研究进展及中医辨治探讨

倪锴文 陈亚玲 周林水 高润娣 王真

1.浙江中医药大学 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第一医院

紫杉醇（paclitaxel，PTX）作为经典化疗药物，通过促进细胞微管的稳定性来抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞有丝分裂停滞在双极纺锤体期来实现抗肿瘤效果，在临床上常用于乳腺癌、肺癌、胃癌等的治疗[1-2]。但PTX引起的周围神经病变（paclitaxel-induced peripheral neuropathy，PIPN）十分常见且自愈性差[3]，患者常常表现出手足麻木、疼痛及灼热感等临床症状，慢性患者的疼痛服用非阿片类药物难以缓解，最终导致患者的生活质量下降。因此，PTX的临床应用受到限制，患者的后续治疗也受到较大的影响[4]。目前围绕PIPN展开的研究主要集中在神经、线粒体损伤，炎症氧化及信号通道的异常开放与抑制方面[5-6]。为此，笔者检索中外文献，整理及简析PIPN的主要机制和治疗药物，并探讨中医药辨治PIPN的可行性和优越性。

1 PIPN的主要临床表现

PIPN的主要临床表现为双手和双足的麻木疼痛、灼热感，呈现手套-袜子样改变，振动感下降，严重者可出现四肢远端对称性的感觉丧失、震颤麻痹、局部温度异常和针刺样感觉[7]7。

2 PIPN的主要病理改变

PIPN主要病理改变包括两个方面：（1）神经纤维变形、神经胶质细胞增多及线粒体功能障碍；（2）诱发免疫应答和氧化应激，导致外周循环中的细胞因子及活性氧增加。

2.1 导致神经纤维、神经胶质细胞、线粒体功能改变研究发现，PTX能够导致大鼠后爪无毛皮肤表皮层的神经纤维变性[8]，脊髓背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）星形胶质细胞和小胶质细胞的免疫荧光染色增强，提示PIPN状态下的神经胶质细胞处于激活状态[9]。此外，PTX引起的线粒体功能障碍也是导致PIPN的主要原因之一[10]。

2.2 诱发免疫应答及氧化应激 PTX能够诱导Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）信号激活及单核细胞趋化蛋白1表达增加[11]，TLR4参与非特异性免疫，而单核细胞趋化蛋白1可促进单核细胞的游走。单核细胞是具有高度可塑性的细胞，受到环境的刺激时被激活，并进入组织分化成组织巨噬细胞或树突状细胞[12]，从而诱导相应的免疫应答。

PTX还能诱导大鼠趋化因子（C-X-C基序）配体1[chemokine （C-X-C motif）ligand 1，CXCL1]表达升高[13]。PTX干预后，大鼠脊髓背角中CC-趋化因子配体3及其受体的mRNA表达显著增加，嘌呤能离子通道7型受体 （purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor，P2X7R）的表达上调[14]。 此外，PTX诱导释放的CC-趋化因子配体2及其激活的小胶质细胞，可诱发冷性过度伤害感受[15]。

另有大量研究表明，PTX诱导外周循环中CD4+T细胞群和CD8+T细胞群增加，上调辅助T细胞的表达，导致细胞因子白介素-1α、白介素-1β、白介素-6、白介素-4、内源性白介素-10、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ等表达异常[16-19]。此外，PTX可激活Nod样受体蛋白3炎性小体，诱导坐骨神经巨噬细胞和轴突中的线粒体损伤；同时PTX诱发的线粒体活性氧又可进一步刺激外周神经中Nod样受体蛋白3炎性小体产生[20]。

针对PIPN炎症氧化反应亢进这一特点，科研人员进行了许多药物研究，发现没食子酸[21]、氯沙坦[22]、吴茱萸碱[23]、华蟾素[24]、瑞舒伐他汀[25]等药物均通过抑制炎症因子表达和（或）抗氧化实现镇痛效果。

3 PTX诱导PIPN的主要信号通路及相关治疗药物

PTX本身及其诱导的细胞因子过度释放都可影响细胞信号通路的信号传导。

3.1 环腺苷酸通路 环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信号通路传导各种形式应激引起的慢性疼痛[26]。cAMP直接激活的交换蛋白（exchange protein directly activated by cAMP，Epac）是cAMP的结合蛋白，Singhmar等[27]研究发现，与阳性对照组比较，Epac1基因敲除动物对PTX诱导的疼痛不敏感，动物体内的脊髓星形胶质细胞的活化、表皮内神经纤维的丢失、DRG神经细胞的异常放电以及线粒体能量缺失等异常表现均受到抑制。

3.2 大麻素受体 大麻素受体 （cannabinoid receptor，CB）主要分为CB1、CB2两大类，其中CB2主要分布在外周，且不产生类似CB1的耐受性和物理戒断效应[28]。研究发现，吲哚美辛与米诺环素联合应用能够通过CB1、CB2发挥镇痛效应[29]。脂肪酸酰胺水解酶可催化降解内源性大麻素，其抑制剂可对抗PTX引起的疼痛，但不产生CB1样的依赖效果[30]，同时还能减少阿片类药物用量[31]。 研究发现，CB2受体激动剂1-［（3-苄基-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基）羰基］哌啶（1-［（3-benzyl-3-methyl-2，3-dihydro-1-benzofuran-6-yl） carbonyl］piperidine，MDA7）能够抑制小胶质细胞中白介素-6的表达，而上调白介素-10的表达[32]。

3.3 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶点通路 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶点（phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B-mammalian target of rapamycin，PI3KAKT-mTOR）通路是神经病理性疼痛产生和维持的重要信号传导途径之一。mTOR属于PI3K相关激酶家族，是PI3K-AKT下游的一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶[33]。 研究证实，PTX能够促进AKT磷酸化[34]，而DRG的损伤可导致mTORC1的持续激活[35]。雷帕霉素可阻断mTOR，同时抑制磷酸化PI3K的表达[36]。

3.4 p38丝裂原活化蛋白激酶通路 p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK）通路与炎症、应激反应密切相关，普瑞巴林和拉考沙胺可抑制p38MAPK通路的信号转导，从而改善PIPN的临床症状[37]。度洛西汀通过抑制磷酸化p38的激活，调节神经生长因子（nerve growth factor，NGF）表达，从而阻止核转录因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）的激活和核转位，减少炎症反应和抑制神经损伤，从而缓解PIPN[38]。

3.5 N-甲基-D-天门冬氨酸受体 目前已证明N-甲基-D-天门冬氨酸受体 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）活性与中枢致敏和慢性疼痛有关[39]。代谢型谷氨酸受体5为NMDAR上游信号，研究证实PTX诱导的疼痛性神经病变与脊髓水平的突触前代谢型谷氨酸受体5活性增加有关[40]。但研究提示，NMDAR拮抗剂的副作用限制了其临床应用[41]。

3.6 静息膜电位 PTX可引起电流信号增强以及电流通道异常开放。研究发现，K2p 1.1基因具有设定静息膜电位的功能，从而调控神经元的兴奋性。PTX下调DRG神经细胞中的K2p 1.1表达，上调DRG神经细胞对机械和热刺激的反应[42]。

3.7 瞬时电流 PTX导致P物质释放增加，瞬时受体电位香草酸-1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1）表达上调，同时诱导TRPV1激动剂化学超敏性辣椒素增多，增加DRG和坐骨神经神经元的TRPV1免疫反应性，增强伤害性信息与即刻早期基因（immediate early gene，IEG/c-fos）的表达[43-44]。葛根素能够通过抑制TRPV1、降钙素基因和P物质的表达，有效缓解PIPN[45]。

3.8 离子通道 研究证实，在PIPN大鼠和PIPN患者的DRG中，电压门控通道Nav1.7蛋白的表达均上调[46-47]。Kv7通道与PIPN相关，硫化氢可通过Kv7通道拮抗PIPN导致的疼痛[48]。α2δ-1是新发现的NMDAR相互作用蛋白，PTX能够增加中小直径DRG神经元细胞内电压依赖性钙通道电流，并上调电压依赖性钙通道亚基α2δ-1的蛋白水平[49]。PTX还可以增强脊髓中α2δ-1与NMDAR的相互作用和突触运输，因此α2δ-1-NMDAR或可成为新的治疗靶点[50]。研究发现，桦木酸、酸浆苦素F能够抑制Cav3、Cav2.2、Cav2.3通道，从而减少钙离子内流[51-52]。

3.9 NF-κB NF-κB是一类转录因子蛋白家族，参与细胞对多种外界刺激的反应，如细胞凋亡、病毒感染等。NF-κB在PIPN中的表达增加，并上调C-X3-C基序配体1（C-X3-C motif ligand 1，CX3CL1）的表达[53]。如前所述，度洛西汀通过抑制p38磷酸化调节NGF的表达，从而抑制NF-κB的活化[38]；而淫羊藿苷则能够通过激活沉默信息调节因子1来下调NF-κB的表达[54]。

3.10 核因子红细胞2相关因子2-抗氧化反应元件通路 核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）是碱性亮氨酸拉链转录因子家族中的一员，一旦被激活，就与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）结合，转运到细胞核并促进抗氧化Ⅱ期酶的转录[55]。PTX致Nrf2-ARE受损，导致氧化和促炎细胞因子（proinflammatory cytokines，PICs）信号增强，造成疼痛过敏[56]，而小檗碱可增加Nrf2 mRNA的表达，达到镇痛效果[57]。

4 PIPN中的差异表达的神经递质

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是一种天然抑制性非蛋白氨基酸分子，广泛存在于神经元中。研究发现，不论是抑制GABA转运蛋白1[58]，还是移植GABA能中间神经元皮质前体，均能起到镇痛效果[59]。郑璐等[60]建立了PTX诱导的大鼠神经痛模型，发现DRG神经细胞中的NGF表达发生持久和显著的上调。川芎嗪与普瑞巴林合用可明显减少NGF的表达，降低神经损伤[61]。饥饿素由胃分泌，是生长激素促分泌素受体的内源性配体，可降低血浆氧化和亚硝化应激，并发挥神经保护作用[62]。另有研究发现，雌激素可能加重PTX导致的神经病理性疼痛[63]。

5 中医药辨证论治PIPN探讨

从现代医学角度出发，PTX通过多条细胞信号通路如cAMP通路、Nrf2-ARE通路等的信号传导，以及离子通道的异常开放和某些神经递质的异常表达诱导神经纤维变形、神经胶质细胞增加、线粒体功能障碍，并诱发免疫应答和氧化应激，导致PIPN的发生。现代治疗方面，主要是针对上述已发现的炎症氧化途径、各信号传导通路和神经递质进行干预，主要使用阿片类药物（如吗啡等）、抗惊厥药物 （如普瑞巴林等）、抗氧化剂（没食子酸等）等。遗憾的是，非阿片类药物在PIPN治疗中效果十分有限[4]；阿片类药物亦不能收到满意效果，且副作用较大。

从中医辨证角度来说，PIPN患者多有手足麻木疼痛的表现，属于“痹症”“不仁”等范畴。痹症的产生大致可归纳为两个方面：《素问·痹论》中提出的“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁”，强调了本虚；而同篇中另一论断“风寒湿三气杂至，合而为痹”，则强调外邪在痹症中的作用。由此可见，PIPN是肿瘤患者正气已虚的基础上，加之“风”“寒”“湿”“毒”“瘀”等单个或多个内外邪作用，使皮毛肌肉经络失于濡养和（或）气血运行受阻，导致皮肤肌肉麻木不仁疼痛的综合征[7]17。肿瘤患者本属正虚邪盛，经络空虚失养，而PTX又为大寒大毒之品，易戕害人体阳气，更易导致脉络寒凝邪滞，临床上以肢麻疼痛为主症，故应以温阳通经、益气活血为治疗大法[7]18-19。笔者以为上述要素中，除“寒”“瘀”“虚”外，“风”邪也是治疗的突破点之一。《素问·风论》：“风者，百病之长也，至其变化，乃生他病也。”《素问·骨空论》：“风者，百病之始也。”风为阳邪，其性开泄，易袭阳位，风邪易使腠理疏松开泄，易挟寒湿热诸邪。针对风邪用药，或许有助于阻击外邪对机体的侵犯。

因此，笔者以为，在治疗PIPN的过程中也应当注重针对风邪用药。例如，名中医鲁贤昌临床上善用蕲蛇治疗痹症，搜风刮络，引药入经，往往收获奇效[64]。除了药物治疗之外，已有研究证明低频电针可抑制TRPV1的表达，从而可用于治疗PIPN[65]。

6 小结和展望

本文参考了近10年来的中外文献，整理归纳了PIPN的临床表现、病理表现，从氧化应激、炎症反应到信号通路传导异常等多方面综述了PIPN的作用机制，并简述了相关的药物研究，为靶向治疗PIPN提供理论依据，同时从中医学角度讨论了PIPN的病因病机及辨治思路。除了继承古人治疗痹症的经验外，笔者认为还可以积极利用现代科研技术开发中药，提取其中的有效成分进行精准的靶向治疗。例如，从乌头中提取的乌头碱类有效成分具有镇痛[66]和抗肿瘤[67]的双重效果，或可运用于PIPN的治疗。在临床治疗上，除了口服中药汤剂外，中药外用浸泡、敷贴或者采用低频电针[65]治疗都是可采取的手段。

总之，目前现代医学针对PIPN的治疗方法有限，使用的药物疗效有限，而且存在不可忽视的副作用。不管是遵循传统中医理论运用中药内服外用，还是开发中药有效成分进行靶向治疗，抑或是运用针灸等多种方式综合治疗，中医药在PIPN治疗方面都具有巨大潜力。