功能磁共振成像在乳腺癌诊断中的应用进展

李凡, 周军

近年来,随着社会经济的发展及人们生活方式的改变,我国乳腺癌的发病率呈上升趋势且发病年龄逐渐年轻化,目前已位居女性癌症之首[1]。早期乳腺癌的治愈率超过90%,一旦发生复发转移,患者的生存期仅为18～30个月[2],故乳腺癌的早发现、早诊断、早治疗尤为重要。

目前,对乳腺癌的早期诊断手段有乳腺X线钼靶摄影、超声及乳管镜等传统影像学检查。乳腺钼靶对具有微小钙化灶的乳腺癌的检出率可达70%[3],但其对致密乳腺的敏感度较低;超声能检出数毫米的小病灶,但其对单纯的微小钙化灶不敏感,且对医师的执业水平具有较高依赖性[4];乳管镜检查可以明确乳头溢液的病因,也可探索性治疗某些乳腺疾病,但其操作的可行性受患者乳管状态的影响。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)具有极好的软组织分辨率,其不仅能准确直观地显示病灶形态及与其周围组织的关系,而且能发现传统影像学检查所不能发现的隐匿性或多中心病变。美国放射学会(American College of Radiology,ACR)推荐MRI可用于对传统影像学手段无法明确性质的乳腺恶性肿瘤进行分期评估,或对携带BRCA基因、具有家族史的高危人群进行筛查[5]。MRI新技术的多领域研究为临床应用奠定了良好的基础,本文将对功能磁共振成像在乳腺癌诊断、病理分级、分子分型及预后评估等方面的临床应用进行综述。

1 动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)

DCE-MRI是经静脉注射对比剂后,利用快速成像技术采集的病灶多时相信号评价病变性质的功能性成像方法。目前主要通过观察病灶形态学特征并结合时间-信号强度曲线(time-signal intensity curve,TIC)、早期强化率及达峰值时间等指标综合分析乳腺疾病的特征。

因细胞分化不同,良恶性肿瘤在形态学表现、生长方式等方面差异较大。良性肿瘤边缘大多较为光整,DCE-MRI扫描多呈离心性强化且强化均匀；恶性肿瘤多呈浸润性生长,具有线状或毛刺征,边缘多不规则,在DCE-MRI扫描图像上强化方式多表现为向心性且强化不均匀[6]。但部分良恶性肿瘤在形态学表现上存在交叉,临床上将形态学表现作为单一指标鉴定乳腺肿瘤性质存在一定的误诊率。TIC可以综合反映病灶的动态强化特征及血供情况。目前基于TIC对乳腺肿瘤良恶性进行定性分析,通常将TIC分为三型[7]:Ⅰ型为流入型,多见于良性病变;Ⅲ型为流出型,多见于恶性病变;Ⅱ型为平台型,在良恶性病变中均可显现。因为良恶性肿瘤的TIC存在重叠,故严格意义上依据TIC分析病灶良恶性质属于半定量分析,亦存在诊断误差。DCE-MRI定量分析是在分子水平综合评估病灶的微循环状况,常用的定量灌注参数有容积转移常数(volume transfer constant,Ktrans)、速率常数(rate constant,Kep)和血管外/细胞外容积分数比(volume fraction ratio,Ve)。Ktrans指对比剂由血管内分布到血管外细胞外间隙的速率,Kep指扩散至血管外细胞外间隙的对比剂回流至血浆的速率,以上两指标与组织血流量和血管通透性相关;Ve指单位容积组织内细胞外血管外间隙容积,与细胞密度及血管密度相关。有研究报道在诊断乳腺癌方面,Ktrans的敏感度可达100.0%,特异度为91.0%～95.6%,Kep的敏感度达92.0%[8-9]。目前,探讨DCE-MRI定量灌注参数与乳腺肿瘤良恶性质、乳腺癌病理分级及分子生物表达情况的相关性是临床研究热点之一。Li等[10]研究证实Ktrans和Kep值具有诊断乳腺癌的效能。Koo等[11]对70例乳腺癌患者的DCE-MRI扫描资料进行研究,结果显示病理分级高、高核分级、雌激素受体(estrogen receptor, ER)阴性表达的乳腺癌在DCE-MR灌注成像上表现出高Ktrans值、高Kep值和低Ve值,反映组织级别较高的肿瘤新生血管丰富但成熟度偏低,ER过表达能够抑制肿瘤血管生成,是乳腺癌的保护因素。Li等[12]研究MRI定量参数在不同分子亚型乳腺癌的差异性,发现三阴性乳腺癌与Luminal型乳腺癌相比,Kep值较高,Ve值较低。王海彬等[13]在临床研究中亦有同样的发现,且人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor 2, Her-2)过表达型乳腺癌的Ktrans、Kep值亦高于Luminal型乳腺癌,提示Her-2过表达型乳腺癌及三阴性乳腺癌的血管生成及血管灌注较其他类型的乳腺癌更明显,但前者预后较差。此外,Specht等[14]应用DCE-MRI进行乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)效果监测,发现约30%行NAC并有效的局部晚期乳腺癌患者的Ktrans、Kep值较NAC前显著降低。

DCE-MRI的临床应用为乳腺癌的诊断、预后分析等提供了丰富的信息,但目前尚未确立诊断乳腺癌的DCE-MRI定量参数临界值,需要大量可靠的研究进一步探索。

2 弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)

2.1 单指数模型DWI DWI主要是通过检测水分子的弥散运动来评估人体组织器官的功能状态,其具有多个扩散模型。单指数模型DWI常用两个不同的扩散梯度因子(b值)进行数据采集且一般用表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)代替弥散系数(diffusion coefficient,DC)来量化组织内水分子的扩散受限程度,ADC值越大表示水分子的弥散能力越强,信号在DWI图像上降低得越低,DWI图像越偏灰黑色;ADC值越小表示水分子的弥散能力越弱,信号在DWI图像上增强得越强,DWI图像越偏白色[15]。

DWI最初应用于诊断脑部疾病,现已广泛应用于包括乳腺疾病在内的众多临床疾病的评估。一项Meta分析显示,单独应用DWI鉴别乳腺肿瘤良恶性的敏感度为86.0%,特异度为75.6%[16]。Sui等[17]对乳腺癌患者的DWI参数进行Meta分析,发现转移淋巴结的平均ADC值明显低于非转移性淋巴结,提示术前应用DWI检查非侵入性评估乳腺病灶及淋巴结区域可以对淋巴结进行定性诊断,有利于明确肿瘤分期,优化手术效果。Jr等[18]研究发现浸润性导管癌较导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)具有较低的ADC值,提示DWI具有区分浸润性导管癌和DCIS的能力。

在探索ADC值与浸润性乳腺癌病理分级及生物因子的相关性研究中,Cipolla等[19]发现乳腺癌的恶性程度越高,ADC值越低;Jeh等[20]发现ER阳性表达和Her-2阴性表达的乳腺癌ADC值较低。但鄂颖等[21]报道ADC值在不同病理分级、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和Her-2不同表达水平的浸润性乳腺癌组间比较中差异均无统计学意义(均P>0.05),这可能与研究的纳入标准及实验条件不同有关。Molinari等[22]研究发现ADC值较低的乳腺癌的Ki67值较高,提示Ki67高表达的乳腺癌增长较迅速、细胞间的结构较紧密,病理特征更具侵袭性。

2.2 体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI) 常规DWI单指数模型通过量化得到的ADC值包含水分子单纯运动形成的真性扩散和微循环灌注形成的假性扩散,高b值的选择可以增加真性扩散在ADC值中的比例,更加真实地反映组织内水分子的扩散程度[23],但过高b值的应用会影响数据测量的准确性。IVIM-DWI是采用多个b值进行数据采集的双指数模型,可以弥补常规DWI单指数模型b值的应用缺陷,有效区分以上两种运动成分,其主要参数包括:代表真性扩散运动的D值、代表假性扩散运动的D*值以及反映两种扩散成分所占比例的灌注分数f。目前临床常采用6～12个b值(包括b=0)进行信号采集,为避免过高b值造成图像失真,b值常在0～1 500 s/mm2之间取值[24-25]。

IVIM-DWI在乳腺病变的临床应用亦主要涉及乳腺病变良恶性鉴别、乳腺癌病理、分子分型预估预测以及乳腺癌化疗效果评估等方面。Dijkstra等[26]利用ADC、D、D*和f值对176例女性患者的乳腺病灶进行良恶性诊断,发现IVIM-DWI参数诊断乳腺病灶良恶性的准确性显著高于ADC值。车树楠等[27]通过对乳腺癌的异质性进行量化分析,发现高侵袭性肿瘤较低侵袭性肿瘤表现出高f值、低D值,PR阳性表达癌组织的D值明显低于PR阴性表达癌组织,Her-2高表达型乳腺癌的D值明显高于Luminal型乳腺癌和三阴性乳腺癌;且D值与乳腺癌病理分级、PR受体表达情况呈负相关(r=-0.535、-0.192,均P<0.05),D值与Her-2表达呈正相关(r=0.304,P=0.001);D*值与Her-2表达呈正相关(r=0.200,P=0.033)。Kim等[28]在一项纳入了275例乳腺癌患者的前瞻性研究中发现Ki67高表达病灶及Luminal B型乳腺癌的D值较低,提示水分子在Ki67低表达和非Luminal B型乳腺癌中扩散较好。

在探讨IVIM-DWI参数早期监测抗肿瘤治疗效果的作用时,Che等[29]应用IVIM-DWI追踪36例乳腺癌患者的NAC效果,发现NAC两周期结束后,病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)组的D值显著升高,f值显著降低,且pCR组的ΔD和Δf值均显著高于非pCR组。Gaeta等[30]对纳入研究的15例伴有骨转移的乳腺癌患者行IVIM-DWI扫描评估,结果显示癌转移病灶的D值及D*值在放疗前、放疗3、8及16周后变化显著(P<0.001),提示IVIM-DWI相关参数亦可作为乳腺癌转移瘤化疗疗效的监测指标,并可指导治疗。

DWI在乳腺肿瘤异质性评价、预后判断及疗效监测等方面具有同DCE-MRI相似的临床应用价值,但b值的选择无规范化标准限制了其在临床的广泛应用。目前关于界定乳腺肿瘤良恶性质的ADC阈值的相关报道仍未出现,ADC值与乳腺癌组织分级和生物因子的相关性暂无定论,上述问题的解决亦有待于进一步的研究探索。

3 磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)

MRS是通过分析病灶氢质子波谱(1H-MRS)的变化情况来获得组织的生化代谢等病理生理学信息,组织中胆碱(Cho)的含量是最有价值的参数。乳腺恶性肿瘤细胞代谢迅速,其Cho的含量可以高出正常乳腺上皮细胞数倍。研究发现,用乳腺MRS波谱中复合胆碱(tCho)可以发现微小可疑病灶,对病灶性质和侵袭性做出初步预测[31]。Tse等[32]使用MRS前瞻性评估了19种乳腺癌,21种良性乳腺病变和6种叶状肿瘤,发现在良性病变、叶状肿瘤及恶性程度较低的恶性肿瘤中没有出现Cho峰,且Her-2在这些病变中阴性表达或欠表达,推测1H-MRS的Cho峰与Her-2的过量表达之间存在一定的相关性,Her-2能够引起人类乳腺癌上皮细胞内tCho代谢水平的升高。Jagannathan等[33]追踪67例乳腺癌患者的化疗疗效,发现近90%患者的病灶tCho浓度在第一次用药后的24 h内下降,据此认为可以把tCho作为无创性指标对乳腺癌的化疗效果进行早期评估。

1H-MRS作为一种无创的检查方法,在乳腺良恶性疾病的诊断鉴别及监测乳腺癌对化疗的反应等方面具有独特的应用价值,但因组织中Cho浓度的定量分析难以标准化,其仅可作为乳腺影像检查技术的重要补充,尚不能对乳腺疾病进行独立诊断。

4 磁共振灌注成像(perfusion-weighted imaging,PWI)

T2*WI首次通过灌注成像(T2*-weighted first-pass perfusion imaging,PWI-T2*WI)是基于病变组织微血管灌注变化的成像方法,其原理是对比剂进入毛细血管床引起血管腔内外磁场发生变化,造成PWI-T2*WI灌注信号强度持续缺失。评估疾病性质的常用指标有信号-时间负性灌注曲线、负性增强积分、首过下降斜率等。

恶性肿瘤诱生血管能力较强,新生血管密度大且血管通透性较高,对比剂进入毛细血管后可较快进入肿瘤间质,多数乳腺癌PWI-T2*WI序列在注药后30 s内有明显的信号强度丢失,约等同于造影剂到达乳腺毛细血管所需时间[34]。万芸等[35]将DCE-T1WI与PWI-T2*WI结合评估乳腺的良恶性病变情况,发现利用PWI-T2*WI病灶早期信号丢失率诊断乳腺癌的特异性较DCE-MRI病灶早期强化率高,若将20%的早期信号丢失率作为PWI-T2*WI诊断恶性病灶的临界值,敏感度近90%,特异度近93%。Huang等[36]研究报道临床上可通过PWI-T2*WI间接测量肿瘤新生血管的增殖程度来评价肿瘤对化疗药物的反应性。

然而因肿瘤内部血管分布的不均匀性、血流灌注的不均质性以及PWI-T2*WI在鉴别乳腺良恶性病变的特异度和敏感度的稳定性较差,目前PWI-T2*WI主要应用于中枢系统,在乳腺病变中的应用较少。

综上,相较于传统影像学检查方法,MRI能够从血流灌注、组织成分及代谢变化等方面多元化全方位评估乳腺病灶的性质及乳腺癌的治疗效果,并且可以预测人群患乳腺癌的可能性[37],降低肿瘤的复发风险。但MRI也存在应用缺陷,譬如缺乏数据采集和处理的标准方案、检查费用较高、操作时间较长、高灵敏度造成结果的假阳性等。在今后的工作中应全面深刻地剖析MRI新技术,不断解决其存在的问题,使之更好地服务于临床。