放射性125I粒子植入治疗前列腺癌的研究进展

思志强, 张莹, 孙彬栩, 贾英杰, 董阿茹汗

前列腺癌(prostate cancer,PC) 是欧美男性最常见的恶性肿瘤之一。据美国癌症数据显示[1],前列腺癌的发病率高居男性恶性肿瘤的第1位,而死亡率仅次于肺癌。虽然我国前列腺癌的发病率相对较低,但随着近年来人口老龄化、居民生活习惯及饮食结构的改变,前列腺癌的发病率呈明显上升趋势,严重威胁我国男性的生命健康[2]。对于前列腺癌的治疗,目前主要方法有根治性前列腺切除术、远距离放射治疗及内分泌治疗等。其中根治性前列腺切除术为治疗局限性前列腺癌的重要手段[3]。然而该手术创伤大、术后并发症多,大部分患者就诊时常因为高龄,且合并严重心肺、心脑血管等多种疾病而失去手术机会或拒绝手术[4]。近年来,随着放射技术的革新,放射性125I 粒子植入术被逐渐应用于PC的治疗中,临床疗效显著。且因其具有操作简便,对周围组织损伤小,术后恢复快,并发症少等多种优点[5-6],越来越受到医生和患者的重视和青睐。本文将从以下几个方面展开综述,旨在为临床应用125I粒子植入治疗PC提供参考和借鉴。

1 放射性125I粒子植入治疗前列腺癌的作用机制、适应证及处方剂量推荐

125I粒子是一种由人工合成、半衰期为60 d的微型放射源[7],在肿瘤组织间主要通过持续释放低剂量γ射线,破坏肿瘤细胞DNA的合成,并通过产生氧自由基诱导肿瘤细胞氧化应激损伤及肿瘤细胞凋亡而发挥作用[8]。在临床应用中,结合2017年国内外相关研究及专家共识,将放射性125I粒子植入治疗前列腺癌的适应证大体归纳为[9-10]:① 极低危/低危/选择性中高危前列腺癌患者(Gleason评分3+4);② 患者拒绝根治性手术、外放疗,前列腺体积在20～60 ml;③ 病理学诊断明确;④ 有合适的穿刺途径;⑤ 无出血倾向或血液高凝状态;⑥ 肿瘤无破溃,无严重糖尿病及严重感染者;⑦ 国际前列腺症状评分<12分;⑧ 既往无前列腺电切手术史;⑨ 无急性前列腺炎症;⑩ 身体一般状况可耐受该手术者(KPS>70分);预计生存时间>3个月者。一项体外研究发现[11],125I放射性粒子持续照射所诱导的前列腺癌细胞凋亡具有剂量相关性,随着放射剂量增加,凋亡越明显。临床上为了提高治疗效果,规范治疗过程,美国近距离治疗协会将单纯粒子植入治疗PC的处方剂量推荐为140～160 Gy,并且要求至少90%靶区达到处方剂量[12]。

2 放射性125I粒子植入应用于临床的优势

2.1125I粒子植入相比于传统外放疗所具有的优势 与传统外放疗相比,放射性125I粒子植入治疗有以下独特的优势[13-15]:① 剂量分布可依据肿瘤的形态和大小进行调整,使放射范围尽可能局限在病灶内,减少对周围正常组织的损伤;②125I粒子具有较长半衰期,能使肿瘤组织接受更长时间的照射,从而提高疗效;③ 放射性粒子治疗范围有限,易于防护;④ 持续低剂量放疗相比于传统放疗,对生长缓慢的前列腺癌疗效更佳。且相关研究表明[16],125I 粒子植入在低、中危前列腺癌患者治疗中可获得与外放疗相当的治疗效果,而安全性及有效性要高于外放疗。李华福等[17]通过研究也证实了这一结论,该研究通过筛选共纳入20篇国内外已公开发表的有关125I粒子放疗与外放疗治疗局限性前列腺癌患者临床对照文献,其中单独行125I粒子放疗的患者4 414例,单独行外放疗的患者6 508例,通过分析发现125I粒子植入治疗低危局限性前列腺癌的5年无瘤生存人数、生存时间以及胃肠道毒性评分≥2分的患者人数均优于外放射治疗(P<0.05)。

2.2125I粒子植入相比于根治性手术所具有的优势 研究表明[18-19],放射性125I粒子放疗不论作为低危前列腺癌患者的单一治疗手段,还是高危患者与外放疗相结合,均能获得与根治性前列腺癌切除术同样或更高的生化无进展生存。Morris等[20]的一项多中心临床研究也得出了相对一致的结果,该研究运用125I植入治疗1 006例中低危前列腺癌患者,对他们进行5年和7年生存率随访,结果显示5年生存率为95.2%±1.4%,7年生存率为93.4%±1.8%,粒子植入在治疗低中危前列腺癌中具有较好的生化控制效果,与根治性切除术相比,治疗效果相当,而术后性功能障碍、尿潴留等并发症的发生率远低于根治性手术。张丽霞等[21]在探讨125I粒子放射治疗高风险局限性前列腺癌的临床疗效时也发现,125I粒子植入治疗组相比于腹腔镜根治术组,二者无病生存期(DFS)、总生存期(OS)中位数差异均无统计学意义(P>0.05)。125I 粒子植入治疗组术后无尿失禁、尿道狭窄发生,与腹腔镜根治术组相比,差异具有统计学意义(P<0.05),由此说明了125I粒子植入治疗高风险局限性前列腺癌疗效确定,不良反应小。

3 放射性125I粒子植入治疗前列腺癌的应用现状及疗效评价

3.1 单纯125I粒子植入治疗低危局限性前列腺癌的疗效观察 付振宇等[22]在观察125I放射粒子植入治疗15例低危局限性前列腺癌临床疗效时发现,术后6个月患者血清PSA低于术前(P=0.02),术后1年所有患者PSA均降至2 ng/ml以下并维持在较低水平,疗效令人满意。Dickinson等[23]也报道,单独使用近距离放疗对于低危前列腺癌已能达到前列腺癌根治术的效果,主要表现为治疗后5年PSA无进展率可达 96%,10年PSA无进展率可达86%。可见125I粒子植入已经成为治疗早期前列腺癌主要手段之一。因此,美国泌尿学会、临床肿瘤学会、放射肿瘤学会、近距离学会、NCCN指南均推荐将此治疗手段作为标准应用于临床[24-25]。

3.2125I粒子植入联合内分泌治疗前列腺癌的疗效观察 相关研究发现,单纯使用125I粒子植入治疗中高危前列腺癌尚缺乏有力的循证医学证据,联合内分泌治疗可提高治疗效果[26]。Yaxley等[27]应用粒子植入联合内分泌治疗高危前列腺癌,其5年无生化进展生存率可达74.2%,从远期上看具有较好的疾病控制率。王琤等[28]通过观察研究也得出了同样的结果,该研究共纳入前列腺癌79例,内分泌治疗组33例和125I放射粒子植入联合内分泌组46 例,结果显示两组均未见明显远期并发症,但联合组相对于内分泌组而言,联合组在治疗后 6、12 及 24 个月PSA 水平的控制情况、无进展生存期及两年生存率差异等方面更具有优势(P<0.05)。张彤等[29]的研究显示125I粒子植入联合雄激素阻断在转移性前列腺癌的治疗上同样具有较好的效果,联合治疗组患者的无进展生存状况明显优于单纯全雄激素阻断组(P<0.05),两组的中位无进展生存期分别为41个月和33个月,3年无进展生存率分别为58.04%和35.51%。由此可见125I放射粒子植入联合内分泌治疗无论是在中高危前列腺癌治疗上还是转移性前列腺癌治疗上均具有较好的治疗效果,可使患者取得一定的生存获益。

3.3125I粒子植入联合外放疗治疗前列腺癌的疗效观察 美国放射学学会和近距离放射治疗学会均推荐将放射性125I粒子植入联合外放疗用于局部中高危前列腺癌患者的治疗中[30],原因在于125I粒子植入仅仅局限于前列腺腺体,而对于腺体周围的一些组织器官如精囊、淋巴结等作用较差[31],二者相互结合可起到优势互补、提高治疗效果的作用。Abugharib等[32]通过比较单独外放疗和放射性125I粒子植入联合外放疗对于中危前列腺癌患者疾病的控制情况,发现联合治疗组的10年生化无复发生存期明显优于单纯外放疗组(P=0.014)。后李华福等[17]通过循证医学meta分析得出在中高危局限性前列腺癌患者治疗中,125I粒子植入联合外放疗相比于单独125I粒子植入和单独外放疗,联合治疗组5年生化无进展生存期及生存时间均优于单独治疗组(P<0.05),疗效令人满意。

4 放射性125I粒子植入诱发尿路不良反应的治疗建议

125I粒子植入术虽然是一种治疗前列腺癌比较安全的微创治疗手段,但该治疗也存在一定的并发症,常见的有尿路刺激征、急性尿潴留、直肠刺激征等。主要是由于急性放射性损伤引起的,绝大多数患者均会有不同程度的临床表现[33]。有关报告显示[34-35],相对其他不良反应而言急性尿道不良反应更为普遍,多出现在粒子植入治疗后的前3个月,但总体来说尿道不良反应程度轻,且具有自限性,极少发生严重尿道不良反应。Tanimoto 等[36]报告,术后Ⅱ级以下尿道不良反应的发生率在第1个月和第6个月分别为67%和40%,Ⅱ级以上发生率低于1%。Cosset等[19]在对675例行放射性125I粒子植入术的PC患者随访时发现,仅5.78%患者术后出现Ⅲ～Ⅴ级尿道不良反应。随着放射性粒子能量逐渐减弱,尿路不良反应在粒子植入3～6个月后逐渐自行缓解,或经过保守对症治疗1年后大部分恢复至术前水平[37-38]。Anderson等[39]建议粒子植入术后如若患者出现急性尿潴留,在1年之内不要行经尿道前列腺电切术,不然会增加术后尿失禁风险。

5 放射性125I粒子植入相关辐射防护

由于放射性125I粒子具有较长半衰期,能够持续释放射线,其辐射剂量率大致表现为身体后方最高,前方次之,侧方最低,粒子植入前后均会给医护人员和周围人群产生一定的影响[40-41]。因此,如何做好手术前后辐射防护工作越来越备受人们关注。就医护人员而言,在手术前后及后期诊疗过程中采取标准防护措施(如穿戴铅防护用品)可有效减少辐射剂量。岳瑶等[42]指出PC患者放射性粒子植入前后,医护人员在规范、合理操作的前提下,其受照剂量是安全的。而对于除医护人员以外的周围人群,由于缺乏所需的防护设备,故主要以距离防护为主。杨剑等[40]通过研究发现,随着时间和距离的增加,患者周围辐射剂量率下降。故而建议前列腺癌患者粒子植入后的最初2个月内应与他人,尤其是孕妇和儿童保持1 m以上的距离,6个月后则不需要特别防护[43-44]。

6 小结

随着放射性125I粒子植入技术应用与发展,使越来越多的PC患者从中获益。尤其对于早期高龄前列腺癌患者,125I粒子植入术的应用使他们在获得根治性希望的同时,避免了根治性手术带来的巨大风险和严重并发症,大大提高了他们的生活质量。但不可否认,我们在治疗及研究过程中也存在一些问题:首先在临床研究方面,目前国内主要以小样本研究为主,随访时间短,偏倚较大,125I粒子植入治疗PC临床疗效及远期并发症的评估尚需要大样本、多中心、长期随访研究及更多循证医学证据进一步验证。其次,在粒子辐射防护方面,由于粒子放射危害短期内不会出现明显的症状,致使一些医院、医护人员、患者及家属对粒子辐射防护不够重视,表现为:①医院及相关科室粒子辐射防护设施不够完备;②部分医护人员、患者及家属在诊治及后期陪护过程中操作不规范、不注意穿戴防护用品等。这提示我们在今后的工作中要更多倾向于大数据的研究,增强说服力;而医院及有关科室应完善粒子辐射防护设施、配备必要防护用品,加强医护人员、患者及家属的粒子辐射防护宣教。