不孕合并卵巢储备功能下降患者治疗二例分析

马黔红

卵巢储备功能（OvarianReservation，OR）是指卵巢的皮质区卵泡生长、发育形成优质卵母细胞的能力，可反映卵巢功能，包括存留卵泡的数量和质量两方面内容［1］。卵巢储备功能下降（diminishedovarianreserve，DOR）常指双侧卵巢的窦卵泡数<6个，抗苗勒管激素（AntiMüllerianHormone，AMH）水 平<0.5~1.1ng/ml［2］。DOR可 发 生 于18~40岁，是育龄期妇女常见的生殖内分泌异常，临床上可表现为月经紊乱，闭经，不孕等症状［3］，因早期发生非常隐匿，且症状并不典型，因此常延误因DOR导致的不孕等疾病的治疗。目前，治疗DOR的方法需根据患者具体情况如年龄、病因、有无生育需求、卵巢中有无发育卵泡等综合考虑。对于有生育需求的DOR不孕症患者，特别是经过其他治疗未孕者，通常采用辅助生殖技术治疗。在体外受精-胚胎移植（invitrofertilization&embryotransfer，IVF-ET）治疗过程中，DOR患者常面临卵巢低反应（poorovarianresponse，POR）和慢反应的风险，且获卵率、优胚率均低于正常OR女性，妊娠后面临较高的流产率［4］。因此，在IVF周期之前如何使用药物预处理，改善DOR卵子质量具有重要的临床意义。本文回顾性分析2例DOR患者应用坤泰胶囊干预最终获得妊娠的临床资料，现报道如下。

1 临床资料

病例1：患者，女，37岁，2017年12月因“异位妊娠术后8年未避孕未孕”要求IVF。经过常规体检后进入IVF流程。基础性激素检查：雌二醇（E2）18.5pg/ml，孕酮（P）0.33ng/ml，黄体生成素（LH）7.6IU/L，卵泡刺激素（FSH）21.9IU/L。血清AMH水平为0.93ng/ml。右侧卵巢窦卵泡数（AFC）为2个，左侧AFC为3个。入院诊断为（1）继发不孕；（2）盆腔炎性后遗症；（3）DOR。2016年12月患者在本院曾行一个周期IVF治疗，短方案，获卵2枚，未获可移植胚胎。2017年12月开始口服坤泰胶囊，4粒/次，3次/d，进行预处理，1个月后，血清基础性激素检查：E239.3pg/ml，P0.90ng/ml，T0.19ng/ml，LH2.2IU/L，FSH10.9IU/L，PRL22.3ng/ml。阴道彩超提示AFC右侧为3个，左侧为2个。预处理3个月再次进入IVF治疗。患者于2018年4月16日进入周期，继续应用坤泰胶囊预处理到HCG日。微刺激方案，月经第2天E230.1pg/ml，P0.30ng/ml，T0.23ng/ml，LH4.0IU/L，FSH14.5IU/L，PRL20.6ng/ml。血清AMH水平为1.15ng/ml。促排卵Gn总量为2100IU，HCG日E2303pg/ml，P0.35ng/ml，LH6.6IU/L。最终获卵2枚，MII期卵母细胞数2个，受精率100%，优质胚胎率100%。

病例2：患者，女，38岁，再婚，婚后夫妇同居1年，性生活正常，未避孕一直未孕。10年前人工流产1次。经量少，经期5d，周期27d，无痛经。2017年11月本院输卵管造影（HSG），输卵管通畅；血清AMH水平为0.85ng/ml。男方精液检查无特殊异常。因诊断为高龄、DOR，患者夫妇要求IVF助孕，并于2018年1月1日取卵，周期1次，获卵3枚，MI期1枚，2PN2枚，有2个可移植胚胎形成，未获得临床妊娠。2018年1月23日复诊，血清性激素检查：E259.5pg/ml，P0.44ng/ml，T0.38ng/ml，LH3.5IU/L，FSH9.8IU/L，PRL25.4ng/ml。血 清AMH水 平 为0.85ng/ml。患者因有再次IVF要求，于2018年1月25日开始口服坤泰胶囊，4粒/次，3次/d进行卵巢预处理。2018年3月2日因停经39d检查人绒毛膜促性腺激素（ThCG）为36396.7mIU/ml。2018年3月26日超声检查，子宫后位，宫体前后径6.3cm，宫内孕囊3.9cm×3.0cm×3.5cm，囊内胚胎2.2cm，可见胎心搏动，肌壁回声均匀，双附件区未见确切占位，诊断宫内早孕。

2 讨论

经过近几十年的发展，以IVF-ET为主的辅助生殖技术在安全性和相关基础研究及临床应用中均有较大的进展［5］。IVF-ET的成功率受到胚胎质量、子宫内膜病理、子宫内膜容受性和免疫等多因素影响［6］。目前，IVF-ET技术在控制性超促排卵、卵子的采集、受精和胚胎培养等环节已经相当成熟，但即便如此，将形态良好的胚胎移植到子宫腔内，IVF-ET的妊娠率仍然较低［7］。造成IVF-ET低妊娠率的可能原因有（1）高龄，IVF-ET的临床妊娠率与妇女年龄呈负相关，高龄妇女临床妊娠率明显下降［8］。（2）控制性超促排卵药物和外源性雌激素的应用虽然使获卵数增加，但增加内膜形态异常的可能，子宫内膜容受性降低，造成胚胎种植妊娠率降低［9］。（3）若患者既往有宫腔操作史损伤子宫内膜，抑或子宫内膜占位性病变如子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤均可影响胚胎种植造成妊娠率下降［10］。（4）有学者发现患者自身免疫系统出现紊乱，表现为外周血内激活的T细胞和NK细胞数量显著增高会导致妊娠失败，妊娠率降低［11］。（5）行IVF-ET的部分患者卵巢储备功能下降及反应性降低［12］。较多女性因年龄［13］、手术、放化疗、遗传和环境等各种原因导致卵巢内存留卵子的质量和数量下降，造成生育能力下降。DOR通常与POR及低妊娠率相关［14］。取卵是IVF-ET实施的关键环节，DOR不孕患者因窦卵泡少、卵巢低反应性，单纯促排卵治疗常无效，出现卵泡过小或无卵泡发育等情况而导致不获卵或无成熟卵泡，最终导致IVF-ET失败［15］。

近年来，中医药手段逐步参与辅助生殖技术的操作中，并取得一些成就［16-17］。HuiG等［18］将坤泰胶囊用于治疗DOR所致不孕症患者，疗程为3个月，治疗后患者的血清AMH及AFC上升（P<0.05），55例患者中有6例自然妊娠，随访40例患者其中16例经历22次胚胎移植周期，10例临床妊娠。另有学者研究坤泰胶囊可以改善不孕患者子宫内膜容受性［19］，提高POR患者获卵数及优质胚胎率［20］。坤泰胶囊组方来源于《伤寒论》载之“黄连阿胶汤”，去鸡子黄，重用熟地黄，加茯苓，减少黄连用量，其中熟地黄滋阴补肾、养血；黄连与熟地黄配伍，滋阴降火、交通心肾；白芍、阿胶与熟地黄配伍，滋阴养血；黄芩清热泻火；茯苓健脾益气、安神。全方三补三泻，六味中药合用，起滋阴养血，补精益髓，交通心肾，调节阴阳平衡的作用。坤泰胶囊改善卵巢功能，提高卵母细胞质量，可能通过以下途径发挥作用，一方面调节HPO轴的神经内分泌功能［21］，一方面可能通过上调SOD2，抑制氧化应激反应，调节Bcl-2和Bax蛋白表达，减少因应激反应所引起的颗粒细胞凋亡［22-23］。

本文报道2例DOR不孕患者的助孕过程，在IVF准备周期选用具有改善卵巢功能的坤泰胶囊进行预处理，观察患者卵巢功能改善情况及IVF过程中卵泡发育情况，并同时指导患者在预处理阶段自行试孕，均取得良好的临床结局。对于DOR或POR患者，在IVF-ET治疗过程中，成功的关键在于采取最佳的超排卵方案以获得适量的优质卵子和胚胎［24］。针对DOR患者采用预处理方案，改善卵巢储备功能，提高卵巢反应性，获得高质量的卵子，可在一定程度上改善DOR不孕患者的治疗结局。针对不孕症患者的年龄、病因、卵巢储备情况及既往IVF促排卵情况，制定个体化，合理的治疗方案对改善妊娠结局具有重要意义。卵巢功能降低或高龄患者，在超促卵排前可以口服避孕药，黄体期添加雌激素或中成药可提高卵巢反应性，进而提高妊娠率和活产率［25］。