慢加急性肝衰竭预后评分应用进展

章越，聂源，蒋美纯，朱萱

慢加急性肝功能衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一种在慢性肝病基础上，由于急性损伤导致肝功能迅速恶化，短期伴有极高病死率的临床综合征。在某些情况下，如病毒、细菌及真菌感染时，慢性肝病患者的肝功能会迅速恶化，从而导致ACLF［1-3］。在西方国家，ACLF的主要病因是乙醇中毒，而我国以乙肝病毒（HBV）感染为主［4-5］。ACLF病情进展迅速，短期会并发一个或多个器官功能衰竭，病死率极高［6］。2009年，亚洲肝病学会（APASL）将ACLF 定义为：无论有或无慢性肝病基础的患者，发生急性肝功能损伤，表现为黄疸（血清胆红素≥5 mg/dL，1 mg/dL=17.1 μmol/L）与凝血功能障碍［国际标准化比值（INR）≥1.5］，并且4 周内并发了腹水和（或）肝性脑病［7］。2014 年APASL 修改了定义，增加了28 d 高死亡率这一特点［8］。早期准确评估ACLF患者的病情可以帮助临床医生选择最佳的治疗方案，改善患者预后。ACLF 发病机制复杂，临床表现多样，应用预后模型可以更加准确地判断患者临床转归。近年来建立了许多新的ACLF 预后模型，临床上可以选择适合的预后模型对患者病情进行评估。为帮助临床医师在短时间内更好地判断患者的预后，制定积极的治疗方案，本文针对ACLF 预后模型中的预测患者28 d 及3 个月死亡率这2 种类型展开综述。

1 预测患者28 d死亡率模型

1.1 慢性肝衰竭-序贯器官衰竭（CLIF SOFA）评分 2013 年欧洲肝病学会在欧洲8 个国家共29 个肝病中心纳入了1 343例肝硬化失代偿期性患者，在其28 d 死亡率的基础上进行分析并提出了CLIF SOFA评分，根据病情严重程度对ACLF进行分级［9］。Silva 等［10］在一项有关肝硬化患者的临床研究中发现，在预测患者28 d死亡率时，CLIF SOFA评分与终末期肝病模型（MELD）、CTP（Child-Turcotte-Pugh）评分相比有更好的预测价值，受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为 0.847±0.034、0.829±0.035 和0.793±0.035。Kulkarni 等［5］在一项前瞻性研究中纳入了64 例ACLF 患者资料，在预测患者28 d 死亡率时发现CLIF SOFA 评分有较高的临床预测价值（AUC=0.947），其准确性高于 APACHEⅡ、CTP 及MELD 评分。CLIF SOFA 评分综合了各个器官的评分，并且每个器官评分均有具体的划分，在此基础上确定了ACLF 诊断及严重程度分级，能够更加宏观地判断ACLF 患者的预后，不足之处在于使用该评分时需考虑多种指标，应用时较为繁琐，并且该评分是针对欧洲人群建立的，存在一定的病因异质性，仍需要在不同地区及人群中进行验证。

1.2 D-二聚体水平 D-二聚体是一种可溶性纤维蛋白降解产物，通过纤溶酶的作用从纤维蛋白中释放［11］，在危重的肝硬化患者体内水平显著升高［12-13］。Qi 等［14］纳入了 115 例 ACLF 的患者，临床分析发现D-二聚体水平达到6.5 mg/L以上时，较小于6.5 mg/L的患者28 d 死亡风险增加［OR及95%CI：10.3（1.3～81.5）］。这些结果强调了凝血和纤溶机制在ACLF进展中的重要性。D-二聚体不仅是纤溶激活的标志，而且可能提示全身系统性炎症，较高D-二聚体水平的患者28 d 死亡率增加，并且监测其水平有助于预测ACLF 患者的短期预后，其优点在于它是一种临床常见的纤溶性标志物，检测较为简单易行，但是该研究是针对HBV 感染人群为主的小样本回顾性研究，并且检测方法不同，其结果不可进行比较。

1.3 亚太肝病学会联盟（AARC）评分 2017 年APASL 纳入了 1 402 例符 合 APASL 定义的 ACLF 患者，研究发现胆红素、肝性脑病分级、INR、乳酸及肌酐是患者预后的影响因素，并提出了ACLF-AARC评分，该评分总分为5～15分，分为3级，其中Ⅰ级5～7 分、Ⅱ级 8～10 分、Ⅲ级 11～15 分，对应的 28 d 死亡率分别为12.7%、44.5%和85.9%，该研究团队发现在预测患者28 d 死亡率时AARC 预测价值高于MELD、CLIF SOFA、SOFA、APACHEⅡ及CTP 评分，AUC 分 别 为 0.804、0.763、0.750、0.728、0.692 和0.657；动态观察AARC 评分变化有助于判断患者预后，在诊断为ACLF的第1周时，每增加1分，对应的28 d死亡率增加10.2%；在评分＞10分时，7 d内评分每增加1分，死亡率增加20%;当开始评分达到10分后，在7 d 时评分增加到15 分的患者需进行肝移植［15］。Lal 等［16］在对 86 例符合 APASL 定义的 ACLF患儿的研究中发现，在预测其28 d死亡率时，AARC评分预测价值高于 MELD、CTP 等评分，AUC 为0.941，而CLIF SOFA预测价值与AARC没有差异性，并且发现AARC 评分≥11 分是患者可进行肝移植的参考指标。陈辰等［17］选取72 例乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者，比较CLIF SOFA、MELD-Na 及AARC的预后价值发现三者均能较好地预测HBV感染患者的预后（AUC 分别为0.887、0.764 和0.825，但P＞0.05），进一步分析发现 AARC 评分≥10.75 分时提示患者病死率极高。AARC 评分计算较为简便，参考指标在临床上较易获取，且可以动态观察患者的预后，临床应用价值较高。但是该评分研究基础是亚洲人群，对于ACLF 的预后评估价值尚有待多中心、大样本研究验证。

2 预测患者3个月死亡率模型

2.1 MELD评分 Wiesner等［18］对6 651例慢性肝病患者随访2 年后建立了MELD 评分，包含血肌酐（Cr）、总胆红素（TBiL）、INR及肝硬化病因4个指标，得 出 MELD=9.57×ln［肌 酐（mg/dL，1 mg/dL=88.4 μmol/L）］+3.78×ln［TBiL（mg/dL）］+11.2×lnINR+6.43×病因（胆汁性或酒精性为0，其他为1），结果取整数；该研究发现在与CTP 评分的3 个月死亡率预测的比较中，MELD 评分预测能力优于CTP 评分（AUC：0.83vs.0.76，P＜0.05），说明MELD 评分能够更准确地评估慢性终末期肝病患者3 个月死亡率。Yang 等［19］对 273 例 HBV-ACLF 患者预后分析发现，MELD 评分预测患者3 个月死亡率的准确性高于CTP 评分，但其并未考虑肝性脑病、肝肾综合征、腹水及上胃肠道出血等并发症对预后的影响。另外，该研究未考虑治疗方式对MELD 评分的影响，如利尿剂或者人工肝治疗可能会影响患者的TBiL 及Cr水平。Sharma 等［20］纳入了 38 899 例准备肝移植的患者，结果发现肾功能受损但肝功能较好的患者死亡率低于肾功能较好但肝功能较差者，据此推导出新的 MELD=1.266×ln［1+Cr（mg/dL）］+0.939×ln［1+TBiL（mg/dL）］+1.658×ln（1+INR）。新的MELD 评分中Cr 所占权重较原MELD 评分更低，而胆红素所占权重较高，同时此评分适用于任何年龄及种族或民族的成年人。在预测患者3 个月死亡率时，新的MELD 评分优于原来的MELD 评分，但两者均有局限性，它们不能合并慢加急性肝衰竭的2 个具体预测因素，即不能反映肝外器官衰竭及全身炎症［21］。新的MELD 评分有更高的预测性与适用性，原MELD 评分的局限性在于没有将一些变量纳入进来，如年龄、性别与种族等，而这些变量都可能对预后有重要的影响；而新的MELD 评分因收集的数据量大，经研究发现也适用于不同年龄和（或）种族的成年人，但它的一个局限性在于来自观察数据库的血清Cr 值可能不能准确地反映肝硬化患者稳定状态时的肾脏功能。

2.2 慢性肝衰竭联盟-慢加急性肝衰竭预后（CLIFACLF）评分 Jalan 等［22］通过研究来自欧洲的 29 家医院的1 349例肝硬化患者临床数据创建了CLIF-C OFs 评分，并在其基础上建立了更精确的CLIFACLF 评分，其纳入了年龄（Age）和白细胞计数（WBC），并推导 出 CLIF-ACLF 评分=10×（0.33×CLIF-C OFs+0.04×Age+0.63×ln WBC-2），发现在预测ACLF 患者3 个月死亡率时，其预测价值高于MELD评分（AUC：0.760vs.0.650）。Barosa等［23］回顾性分析了177例肝硬化患者的临床数据，其中ACLF患者49 例，通过分析发现在预测ACLF 患者3 个月死亡率时，CLIF-ACLF 评分预测准确性高于CTP、MELD 及 MELD-Na 评分。Wu 等［24］纳入了 316 例符合亚太肝脏研究协会（APASL）标准的ACLF 患者资料，在预测患者3 个月死亡率时CLIF-ACLF 评分高于 CLIF-C OFs、MELDs 以及 CTP 评分（AUC 分别为0.764、0.743、0.761及0.724）。有研究表明，在CLIFACLF评分≥70分且患者无肝移植的情况下，即使进行持续的重症监护治疗，全身器官衰竭仍不能有所改善，短期内病死率极高，并建议在此情况下可考虑姑息治疗［25］。在CLIF-C OFs 基础上建立的CLIFACLF评分考虑了肝外器官损伤、凝血系统及循环系统对预后的影响，并纳入了年龄及WBC 这2 个指标，WBC 可以更好地反映全身炎症反应，能更加准确地判断ACLF 患者预后。CLIF-ACLF 评分可在早期对ACLF 患者进行评估，筛选出符合条件者进行肝移植，从而提高患者的生存率，但该评分是以西方国家ACLF 患者情况建立的，患病人群病因主要为酒精性肝炎或丙型肝炎，其对HBV-ACLF 的预测能力仍需要进一步验证。

2.3 中国重型乙型肝炎研究组-慢加急性肝衰竭（COSSH-ACLF）评分 Wu 等［26］通过分析来自我国13家医院的1 322例重症乙型肝炎患者的临床资料发现，当TBiL≥12 mg/L 时，INR＜1.5、1.5≤INR＜2.0、2.0≤INR＜2.5 的患者 28 d 死亡率分别为 6.7%、15.3%和29.9%，这表明INR是患者死亡率的重要影响因素，基于这些结果，有学者提出对于乙型肝炎的患者无论有无肝硬化，TBiL≥12 mg/L 且INR≥1.5 时应诊断为ACLF，并通过各个器官、系统及INR 对ACLF 进行了分级；进一步分析发现，CLIF SOFA 评分、年龄、INR、TBiL联合分析可以更好地预测HBVACLF 患者的预后，并由此提出了HBV-SOFA 评分。随后在HBV-SOFA 评分的基础上建立了COSSHACLF 评分，COSSH-ACLF=0.741×INR+0.523×HBVSOFA+0.026×年龄+0.003×［TBiL（mg/dL）］，在预测ACLF 患者3 个月死亡率的准确性上，COSSH-ACLF评分明显优于 CLIF-ACLF 评分［AUC（95%CI）：0.828（0.789～0.866）vs.0.770（0.725～0.816）］。Tong等［27］对 751 例 HBV-ACLF 患者短期预后分析发现，COSSH-ACLF评分在预测HBV感染患者3个月死亡率时准确性高于CLIF SOFA 评分（AUC：0.792vs.0.711），但研究未与 CLIF-ACLF 评分及 AARC 评分比较。COSSH-ACLF 评分是建立于HBV 感染的ACLF 患者基础上的一种新的预测模型，由于HBVACLF 中肝衰竭及凝血功能衰竭最常见［28-29］，故在CLIF SOFA 评分的基础上进行了改进，重新调整了TBiL和INR的风险系数，并增加了年龄因素，这也显著提高了它的预测能力，但其纳入指标计算较为繁琐，并且只纳入了与器官衰竭相关参数而忽视了其他相关因素对ACLF 患者的影响，其评估HBVACLF患者预后的能力还需大量临床研究来验证。

2.4 血小板白细胞比值（PWR） Jie 等［30］纳入了433 例 HBV-ACLF 患 者 与 97 例 健 康人 数 据，2 组PWR 分别为 14.03±7.17 和 39.16±9.80（P＜0.01），进一步分析得出PWR 与红细胞计数、血红蛋白及MELD 评分呈负相关；在3 个月ACLF 患者死亡率的比较中，研究者将9 作为截断值进行分组，发现低PWR患者病死率更高（P=0.002），进一步发现PWR、年龄及MELD 评分是预测死亡率的独立危险因素；将这3 个指标联合与单独使用MELD 评分比较，发现联合评分预测价值高于单独使用MELD 评分（AUC：0.725±0.029vs.0.649±0.033）。血小板计数的下降与HBV 感染患者的肝纤维化、脾功能亢进、血小板破坏的增加及生成的减少、抗血小板抗体形成、弥散性血管内凝血及体内毒素增加有关［31］。而细菌感染则是白细胞增加的最常见原因，因此在ACLF患者中PWR 会显著下降。PWR 的预测优势在于临床上易于获取，计算较为简便，是能判断HBV-ACLF患者预后的一项有价值且可靠的指标。但Jie 等的研究未纳入更多相关ACLF 评分进行比较，且为回顾性研究，纳入的为HBV 感染患者，具有病因异质性，预后模型仍需要大样本数据验证。

2.5 白蛋白-胆红素评分（ALBI） ALBI 评分可以评测原发性肝癌患者的肝功能［32］，也能预测乙肝失代偿期肝硬化患者的死亡率［33］。一项临床研究纳入了84例HBV-ACLF患者、56例慢性乙型肝炎（CHB）患者和48 例健康志愿者（HCs），得出ACLF 患者中ALBI 评分高于 CHB 及 HCs（P＜0.05）；ALBI 评分与Child 评分及 MELD 评分有关（r分别为 0.576 及0.254，均P＜0.05）；根据ACLF患者生存情况分为死亡组（n=41）及存活组（n=43），发现死亡组MELD 评分、ALBI 评分、总胆红素、Child-Pugh 评分和 INR 评分较存活组高（P＜0.05）；进一步分析得出MELD 评分及ALBI评分是预测3个月死亡率的影响因素，两者联合预测价值较MELD 评分更高（AUC：0.912±0.054vs.0.837±0.043）［34］。ALBI 评分包含白蛋白和胆红素，该两者水平可以反映肝功能，而它们的变化往往意味着肝硬化患者肝功能障碍和预后不良。可以看出，ALBI 评分可以预测乙肝相关ACLF 患者3个月的死亡率，在与MELD评分联合预测ACLF时有较高的预测价值，优点在于临床上指标容易获得，计算分析较为简便。但是该研究样本量不够，且为单中心研究，仍需要大样本及前瞻性队列研究进行验证。

2.6 甲胎蛋白（AFP）的分层 目前，AFP 在临床上是一种可靠并且容易获得的生物标志物，其升高与一些慢性及恶性疾病相关，如慢性肝病与肝细胞癌。有研究表明AFP水平的升高与损伤后肝细胞再生有关，并且可能是患者预后的保护因素［35］。最近有研究发现AFP 与ACLF 患者的预后有密切关系。Huang 等［36］纳入 192 例 HBV-ACLF 患者，并将 AFP根据其四分位数进行分层，分为Q1（252.3～4 800.0 μg/L）、Q2（76.0～252.2 μg/L）、Q3（18.6～75.9 μg/L）和Q4（0.7～18.5 μg/L），结果发现Q2水平的患者整体生存率为85.2%，Q1、Q3 及Q4 分别为75.0%、58.3%及53.5%；Q4水平的AFP、高INR 及低钠是预测患者死亡率的独立危险因素，将分层的AFP与血清钠、INR联合分析观察患者的生存率发现，Q4且血清钠＜131 mmol/L 时患者的生存率为25%，Q4 且INR≥3.3 时患者的生存率为11.9%。综上，高INR 和低钠血症与患者高病死率相关；Q2水平的AFP对HBV-ACLF患者的3 个月死亡率有预测价值，当AFP 为Q4 水平时，低钠及高INR 提示不良预后。AFP 可能由于严重肝损伤和肝细胞生长因子的存在而时常升高，这可能是一种保护机制，而较高AFP 水平也可使肝癌患者存活率降低［37］。该研究表明 Q2 水平的AFP 患者预后良好，可以指导临床医师选择最适合的治疗以提高患者的生存率。但该研究是单中心的小样本研究，随访时间短，没有与其他评分进一步比较。

2.7 谷酰转肽酶（GGT）与血小板比值（GPR） 多项临床研究发现GPR 能够预测肝细胞癌的进展及预后［38-39］。Liu等［40］纳入210例HBV-ACLF 患者，根据超声结果分为肝硬化所致ACLF（LC-ACLF）101 例与慢性乙型肝炎所致ACLF（CHB-ACLF）109 例，再纳入验证队列ACLF 患者145 例，分析发现年龄、MELD 及GPR 是预测患者3 个月死亡率的影响因素；进一步利用这3个变量建立了MELD-GPR公式，MELD-GPR=9.211-0.029×age-0.290×MELD-0.460×GPR，根据该评分将ACLF 患者分为高、中、低风险3组（＜0.19、0.19～0.95和＞0.95），结果发现LC-ACLF组患者中的高、中及低风险组3 个月死亡率分别为75.56%、34.48%及22.22%，MELD-GPR 对3 个月死亡率的预测价值优于 MELD 评分［AUC（95%CI）：0.825（0.721～0.903）vs.0.720（0.606～0.817）］，验证队列中同样验证了MELD-GPR对ACLF患者的预后有更好的预测价值。GPR已被发现能够准确评估患者肝纤维化的程度［41］，而肝纤维化也会影响肝脏再生能力，这可能对ACLF 患者的生存造成影响。该研究的优点在于建立了MELD-GPR 公式，在MELD 评分基础上增加了与肝纤维化有关的GPR，能够显著地提高预测ACLF 患者预后的准确性，但其并没有分析GPR 在ACLF 中的作用机制，没有追踪GPR 在ACLF 中的动态变化，未来需要大样本、多中心的前瞻性研究去证实。

2.8 淋巴细胞-单核细胞比值（LMR） LMR可反映慢性肝硬化患者全身系统性炎症状况。Zhang 等［42］认为低LMR 可以作为预测肝硬化患者死亡率的生物标志物。Zhu 等［43］纳入了 90 例 ACLF 患者、74 例CHB 患者以及 70 例 HCs，研究发现在 ACLF 患者中LMR 低于 CHB 及 HCs（P＜0.05），且 ACLF 患者中LMR与MELD评分呈负相关（r=-0.271，P=0.010）；进一步将ACLF 患者分为存活组（55 例）与死亡组（35例），前者LMR均值更高（2.25vs.1.68，P＜0.001）；此外，MELD 评分与LMR 为预测患者3 个月死亡率的影响因素，在预测患者3 个月死亡率时，1/LMR、MELD、1/LMR+MELD 的 AUC 分别为 0.728±0.052、0.864±0.040、0.911±0.031；该研究发现，LMR 越低，ACLF 患者的预后越差，且LMR 与MELD 评分联合预测的价值较高。肝硬化患者的营养不良与淋巴细胞减少有关［44］，而炎症反应可引起单核细胞从骨髓向外周血释放［45］，故淋巴细胞减少合并单核细胞增加可用于预测ACLF患者的肝损伤。LMR在临床上获取简便，但该研究为小样本单中心队列研究，LMR对ACLF患者的预后价值仍需要进一步研究证实。

3 展望

ACLF 是慢性肝病患者可短期进展为多器官功能衰竭的临床综合征，患者早期死亡风险较高。早期及时判断患者预后可以优化治疗方案，提高患者生存率。由于ACLF 的病因复杂、临床表现不同、病情进展迅速，目前临床上使用预后模型准确性欠佳，计算较繁琐，因此有必要探索新的肝衰竭预后模型。MELD 评分、CLIF SOFA、CLIF-ACLF 及 AARC 评分在临床上较常用，COSSH-ACLF 评分可能成为我国判断ACLF 患者预后的最佳模型。近年来发现的新的预后模型，如D-二聚体升高模型能预测患者28 d死亡率，而PWR、ALBI、AFP 分层等能够预测患者3个月死亡率，这些新的预后模型的建立有助于提高预测的准确性。因此，在肝衰竭患者中使用不同的预后模型将有助于这些患者获得有限的医疗资源并接受更快更有效的治疗。然而，上述临床研究样本量普遍较小，未来需要设计大样本、前瞻性及多中心的临床研究来验证这些预后模型的评价效能，从而选择最佳的预后模型应用于临床。