Her2阳性乳腺癌的精准治疗及研究进展

朱逸慜， 徐兵河

大约20%的乳腺癌患者出现Her2基因过表达[1]，Her2阳性的乳腺癌患者多表现出肿瘤侵袭性强、对传统化疗不敏感及预后不良等生物学特点[2]。目前乳腺癌Her2阳性的诊断标准：参考2013年美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)及美国病理学家协会(College of American Pathologists，CAP)指南推荐使用免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)检测Her2蛋白过表达(IHC3+)(肿瘤观察区域内连续同质的肿瘤细胞计数超过10%)或原位杂交(in situ hybridization，ISH)技术检测Her2基因拷贝数目≥6或Her2/CEP17比值>2(观察区域内至少20个细胞)[3]。当其中一种检测结果为不确定时，需使用另一种检测手段再次检测，当与其他组织学结果不一致时应重复检测或更换标本再次检测，且检测标本量需充足可重复验证并具有代表性。另外，在晚期病例中大约有25%的患者转移灶与原发灶的Her2状态并不一致[4]，因此在制定治疗方案前需分别检测原发灶及转移灶或复发病灶的Her2状态，并综合考虑病情，确定是否使用抗Her2靶向治疗。

Her2阳性与肿瘤的预后较差相关，是区别于年龄、肿瘤大小、淋巴结转移及激素受体状态以外的肿瘤复发和总生存的独立预后因子[5]。1998年曲妥珠单抗的上市开启了Her2阳性乳腺癌靶向治疗之路，发展至今已有多个针对Her2靶点的靶向药物面世，以曲妥珠单抗及帕妥珠单抗为代表的单克隆抗体类药物，以拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、吡咯替尼、Tucatinib等为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂，以T-DM1为代表的抗体偶联药物或针对经Her2受体介导的信号传导通路中各个靶点的靶向药物如：PI3K抑制剂Alpelisib、mTOR抑制剂依维莫司等，这些药物的单药、联合或序贯使用等种种组合方式不仅大大提高了早期Her2阳性乳腺癌患者的治愈率，也数倍延长了晚期Her2阳性乳腺癌患者的总生存期，甚至使晚期Her2阳性乳腺癌达到治愈的可能。以下将分别从Her2阳性乳腺癌的各个病程阶段来分析、介绍和评述乳腺癌抗Her2治疗的现状与进展。

1 Her2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗

既往的随机对照研究显示，进行术前新辅助治疗对比术后辅助治疗并没有长期生存的差异[6]，但总体来看新辅助治疗仍具有一些优势，例如：缩小肿瘤大小使不可手术病例转化为可手术，使原无保乳指证且有强烈保乳需求的患者肿瘤缩小提高手术保乳率，另外还可基于对治疗的反应性来得到更多的预后相关信息：寻找疗效及预后相关生物标记物、为下一步系统治疗方案制定提供参考，同时还可为新治疗方案的临床试验提供一个平台。

一项荟萃分析结果显示Her2阳性患者术前新辅助治疗达到pCR后可以拥有更佳生存获益[7]，因此乳腺癌新辅助治疗方案的选择追求毒性可控的前提下获得更高pCR率。NOAH研究[8]奠定了曲妥珠单抗在Her2阳性局部晚期乳腺癌新辅助治疗中的地位，与单纯标准化疗组相比，靶向联合化疗组的pCR率不论在单纯乳腺组织(43%vs. 22%)还是乳腺组织加腋窝淋巴结中(38%vs. 19%)均提升了将近一倍，且两组患者的心血管不良事件及3级以上总不良事件的发生率无差别。Z1401研究证实在新辅助治疗中使用紫衫类药物联合曲妥珠单抗更优[9]。HannanH研究中尝试使用经皮下给药曲妥珠单抗，疗效不差于静脉注射，且两组不良事件大致一致，为患者提供了一种新的治疗模式选择[10]。

NeoALTTO研究探讨了双靶抗Her2治疗模式在新辅助治疗中的应用，曲妥珠单抗联合拉帕替尼联合紫杉醇新辅助治疗组的pCR率达到了51.3%[11]，而拉帕替尼联合化疗的有效率要略差于曲妥珠单抗联合化疗组，此结果证实在新辅助治疗的方案选择中拉帕替尼不能取代曲妥珠单抗的地位，且双靶联合组虽然pCR率高，但3级不良反应发生率尤其是腹泻的发生率也显著提高，使患者的耐受性大大下降[12]。而与NeoALTTO结果不一致的是，NSABP B-41试验中并未发现拉帕替尼联合曲妥珠单抗明显优于曲妥珠单抗单靶治疗组[13]。综上可见拉帕替尼在新辅助治疗中的地位目前并不明确，在未有明确生物标志物可供挑选出拉帕替尼治疗的优势获益人群之前，暂不应在新辅助治疗中常规使用。

帕妥珠单抗为一种新型重组人源化单克隆抗体，与Her2胞外段Ⅱ区域结合后阻止Her2与其他Her家族成员发生二聚化，单药使用抗肿瘤作用不明显，和曲妥珠单抗联合使用后可协同增效。Neosphere试验结果发现，在新辅助治疗中帕妥珠单抗加曲妥珠单抗双靶抗Her2联合多西他赛的方案使患者pCR率提升至45.8%，且不良反应与曲妥珠单抗单药组大体一致[14]。TRYPHAENA试验中帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合含蒽环类多药联合化疗方案进行新辅助治疗，使pCR率进一步升至66%，在去蒽环类药物治疗组，使用双靶联合含紫杉类及卡铂的方案仍然可达到57%的pCR率[15]。而后，一项使用抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)—T-DM1联合帕妥珠单抗作为Her2阳性乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期随机对照研究(Kristine试验)结果显示，T-MD1联合帕妥珠单抗治疗组的pCR率44.4%，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗加多西他赛联合卡铂治疗组的pCR率为55.7%，两组3年无病生存率分别为85.3%vs. 94.2%，生存获益与pCR率差异性一致，且无论来自哪一试验组，凡是达到pCR的患者，3年无病生存率均为97%左右[16-17]。

2 Her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗

自2005年开始，多项大型Ⅲ期临床试验结果证实[18-23]，在术后标准化疗方案基础上联合曲妥珠单抗可以显著延长患者无病生存及总生存，大大降低死亡风险，使曲妥珠单抗联合化疗成为早期Her2阳性乳腺癌术后辅助治疗的标准方案。HERA研究[23]在证实了辅助治疗中联合曲妥珠单抗可以延长无病生存及总生存外，还探索了术后曲妥珠单抗的最佳疗程，中位随访10年，发现使用1年曲妥珠单抗组患者的无病生存及总生存明显优于单纯化疗组(HR=0.76，P<0.001)，但2年曲妥珠单抗组中并未看到额外的生存获益，反而心血管不良事件发生率更高(7.3%vs. 4.4%)。此外，法国学者开展了一项缩短曲妥珠单抗疗程的探索性非劣效试验(PHARE试验)[24]，入组超过3 000例腋窝淋巴结阳性或原发灶直径大于10 mm的Her2阳性可手术乳腺癌患者，在标准新辅助或辅助治疗同时或序贯使用曲妥珠单抗6个月或1年。结果显示，6个月治疗组对比1年治疗组未能达到非劣效的试验终点。而另一项Ⅲ期试验(PERSEPHONE试验)结果则显示，在使用含蒽环类药物联合化疗的亚组中，6个月的曲妥珠单抗治疗组患者的4年无病生存率非劣效于使用1年曲妥珠单抗，提示缩短辅助性曲妥珠单抗疗程有可能适用于部分高度选择性患者[25]。

曲妥珠单抗最主要不良反应是心血管毒性及慢性左心功能不全，Ⅲ级以上慢性左心功能不全发生率在0(FinHer试验)至4.1%(NSABP B-31试验)。心血管不良事件发生率大部分与患者年龄及左心射血分数基础水平相关。曲妥珠单抗治疗期间需要持续监测左心射血分数的变化及心功能不全的症状出现，绝大多数左心功能下降可通过停用药后好转。

拉帕替尼是第一个应用在晚期Her2阳性乳腺癌的小分子酪氨酸抑制剂，然而类似其在新辅助治疗中探索的失败，拉帕替尼在早期Her2阳性乳腺癌术后辅助治疗的试验结果依然不尽如人意。无论是拉帕替尼对比安慰剂[26]、拉帕替尼联合曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗单药[27]以及曲妥珠单抗序贯拉帕替尼对比曲妥珠单抗单药[28]都未在干预组中看见明显的额外获益。

来那替尼是泛Her家族不可逆酪氨酸激酶阻断剂，是目前唯一在Her2阳性早期乳腺癌辅助治疗的大型Ⅲ期临床试验中见到患者生存获益的抗Her2靶向小分子化合物。ExteNET试验中，在标准化疗联合曲妥珠单抗1年辅助治疗后分别口服来那替尼1年对比服用安慰剂1年，2年随访结果显示来那替尼的延长治疗降低了患者的2年复发率(亚组HR=0.67, 95%CI:0.50～0.91;P=0.009 1)[29]。不同于HERA试验中雌激素受体阴性Her2阳性乳腺癌患者更能从曲妥珠单抗治疗中获益，来那替尼治疗组中获得生存获益的患者集中在激素受体阳性的亚组中。但与此同时，治疗组的3级及以上腹泻的发生率达到了约40%，虽然服用洛哌丁胺后可有效控制此症状，但来那替尼的消化道不良反应仍大大影响了患者的生活质量。目前，此试验只公布了2年的随访结果，期待更长时间的随访观察以及进一步数据分析结果。目前各大指南推荐，对高复发风险且激素受体阳性的Her2阳性乳腺癌患者，在曲妥珠单抗1年标准治疗后可选用来那替尼口服1年强化治疗。

2017年，APHINITY试验3年随访结果开启了早期高危Her2阳性乳腺癌双靶抗Her2辅助治疗的时代，在帕妥珠单抗对比安慰剂联合治疗组，总复发率为7.1%vs. 8.7%(HR=0.81，95%CI：0.66～1.0，P=0.045)，淋巴结阳性亚组中3年侵袭性无病生存期(invasive disease free survival，IDFS)率为92%vs. 90.2%(HR=0.77，95%CI:0.62～0.96，P=0.02)[30]。两组心血管不良事件发生率及等级大致一致，帕妥珠单抗组患者腹泻发生概率略高，但考虑到在高危患者人群中获益大于风险，美国食品药品监督管理局(FDA)2017年12月批准了帕妥珠单抗可应用于高复发风险Her2阳性乳腺癌患者术后辅助治疗[31]。

对于已使用曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗后仍未达到pCR的Her2阳性患者，KATHERINE研究结果提示，与术后继续使用曲妥珠单抗相比，换用T-DM1辅助治疗1年可降低50%的复发风险，对于经标准新辅助治疗后仍有肿瘤残留的Her2阳性患者辅助治疗提供了更优的方案选择[32]。

3 Her2阳性晚期乳腺癌患者的全身治疗

Her2阳性晚期乳腺癌患者的全身治疗是以抗Her2靶向药物为基石的综合治疗，抗Her2靶向治疗贯穿治疗全程是使患者获得生存获益的关键[33]，包括以Her2为治疗靶点的单纯靶向治疗、靶向联合内分泌治疗、靶向联合化疗以及联合针对经Her2介导信号传导通路中各个靶点的靶向药物治疗等。晚期患者一般不可治愈，故在制订总体方案时，需综合考虑延长生存、缓解症状以及提高生活质量等各种因素。此外，还需参考前期治疗方案、无病生存时间等。

3.1 一线治疗 多年以来，曲妥珠单抗联合紫衫类化疗药物一直是转移性Her2阳性乳腺癌一线治疗方案。在MA.31试验[33]中，接受拉帕替尼联合紫杉醇方案治疗患者的无进展生存期(PFS)显著短于曲妥珠单抗联合紫杉醇组(9.1个月vs. 11.3个月，P<0.001)，且3级以上腹泻及皮疹发生率明显增高，拉帕替尼未能挑战曲妥珠单抗一线治疗地位。NefERT-T试验中来那替尼联合紫杉醇对比曲妥珠单抗联合紫杉醇亦未发现生存获益的优势(PFS：12.9个月vs. 12.9个月，P=0.89)，且来那替尼试验组中患者3级腹泻的发生率高达30.4%[34]。CLEOPATRA试验在曲妥珠单抗联合多西紫杉醇的基础上加用帕妥珠单抗对比安慰剂组观察到中位缓解期延长了7.7个月，而总生存更是延长了15.7个月[35]。因此，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合多西他赛目前已经成为晚期患者一线推荐优选方案，而其他类型的紫衫药物联合方案是否有相同的疗效目前也在探索当中，初步结果显示联合紫杉醇的效果及安全性大致与CLEOPATRA一致[36]。除了紫杉类药物，其他细胞毒药物与曲妥珠单抗的联合方案也显示出相似的有效性，包括长春瑞滨、卡培他滨、卡铂等，但联合蒽环类药物需谨慎，蒽环类药物联合曲妥珠单抗可使心脏不良事件发生率大幅度提高。ADC药物T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗未能显示出优效于曲妥珠单抗联合紫杉醇，但该方案的耐受性及患者生活质量更好[37]。故对那些不能耐受标准优选方案的患者，亦可使用T-DM1作为一线治疗。对于激素受体阳性的Her2阳性晚期乳腺癌患者，ALTERNATIVE试验[38]结果证实，使用曲妥珠单抗加拉帕替尼联合芳香化酶抑制剂的方案并不劣于传统曲妥珠单抗联合化疗，此项结果为无内脏危象的Her2阳性且激素受体阳性患者提供了一个去化疗方案的选择。

3.2 二线治疗 在一线治疗方案中使用曲妥珠单抗单靶治疗进展后，二线含曲妥珠单抗的双靶联合抗Her2方案是治疗选择之一。EGF104900对比了二线拉帕替尼联合曲妥珠单抗对比拉帕替尼单药，显示双药联合治疗组使总生存延长了5.5个月[39]，而在另一项研究中，二线使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗仍获得了50%的临床获益率，中位PFS 5.5个月[40]，该试验还在第二阶段验证了此获益主要来自曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合治疗而非帕妥珠单抗单药。当然，更换一线方案中已使用的药物也是个选择。与单用卡培他滨相比，拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗使PFS达到了8.4个月[41]。EMILIA试验[42]结果表明，与拉帕替尼联合卡培他滨方案相比，T-DM1治疗能够使患者总生存延长4个多月。

吡咯替尼为EGFR、Her2、Her4不可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期研究结果表明，对曾接受蒽环类、紫杉类及曲妥珠单抗的患者，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨患者的中位PFS分别为18.1个月vs7.0个月，前者的客观缓解率高达78.5%，不良反应主要为手足综合征及中性粒细胞降低，发生率及严重程度两组相似[43]。

3.3 三线及三线后治疗 对于三线及三线后治疗方案的选择，需充分考虑前线治疗用药方案、肿瘤缓解时间、患者目前一般情况等，既要考虑延长患者生存时间，也要注意患者的生活质量。Trastuzumabderuxtecan(T-DXd/DS-8201)为抗Her2单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂的偶联物，一期单臂临床试验DESTINY入组184例平均经过6线治疗(包括T-DM1)的Her2阳性晚期患者，中位PFS达到16.4个月[44]。该结果的公布也使FDA加速审批了此药在Her2阳性晚期乳腺癌治疗中的适应证。

3.4 PI3K/AKT/mTOR通路靶点阻断药物的应用

PI3K/AKT/mTOR通路为人表皮生长因子受体介导的胞内信号传导通路之一，基础试验及部分临床研究的回顾性分析均提示此通路中相关靶点突变与抗Her2治疗耐药相关。mTOR抑制剂依维莫司在BOLERO-1联合曲妥珠单抗及紫杉醇一线治疗Her2阳性晚期乳腺癌以及BOLERO-3中联合曲妥珠单抗与长春瑞滨在二线治疗Her2阳性晚期乳腺癌中的使用均体现出无进展生存的获益，但同样在实验组中观察到口腔黏膜炎、腹泻、中性粒细胞降低及贫血的发生率大大升高[45]。而后进一步综合上述两组试验数据分析发现PIK3ca突变、PTEN丢失或PI3K通路过度活跃的患者更能从依维莫司的治疗中获益[46]。选择性PI3K抑制剂Alpelisib与T-DM1联合应用在曲妥珠单抗及紫杉醇方案治疗进展的Ⅰ期临床试验中显示出了良好的抗肿瘤活性，17个入组患者中达到43%的客观缓解率及平均8.1个月的中位无进展生存[47]。

3.5 CDK4/6抑制剂的应用 CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，受细胞有丝分裂相关信号通路(例如Her2介导的若干通路)调控编码细胞周期蛋白D1的基因CCND1过表达后可进一步调节CDK活性[48]。体外实验发现，CDK4/6抑制剂哌柏西利与吡咯替尼联用可以协同增效抑制Her2阳性乳腺癌细胞的增殖，敲除CDK4后可提高肿瘤细胞对吡咯替尼的敏感性[49]。目前也有一些临床试验在探索CDK4/6抑制剂与抗Her2靶向治疗的联合使用，monarcHER试验中对于雌孕激素受体阳性、Her2阳性的多线治疗后晚期乳腺癌患者，使用CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群及曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合标准化疗，中位PFS为8.3个月vs. 5.7个月，提示该类患者可使用全靶向联合内分泌治疗的方案代替传统化疗[50]。

3.6 脑转移的治疗 大约有50%的Her2阳性晚期乳腺癌会出现颅内转移[51]。部分脑转移患者可进行手术或放疗等局部处理，但所有的脑转移患者均需进行全身系统性抗肿瘤治疗。由于血脑屏障的存在，常规化疗及大分子单克隆抗体对中枢转移病灶的疗效有限。一些临床试验结果表明，小分子酪氨酸激酶抑制剂可能对脑转移有效。在NefERT-T试验中，虽然来那替尼并未显示总生存优势，但发生颅内新发病灶的概率，来那替尼联合紫杉醇显著低于曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗组(10.1%vs. 20.2%，P=0.02)[34]。这项发现提示来那替尼有可能降低脑转移率，但仍需更多研究来证实这个结论。拉帕替尼单药治疗经曲妥珠单抗及全脑放疗后进展的患者，客观缓解率只有6%，但联合卡培他滨后观察到客观缓解率有所升高，达到40%[52]。

Tucatinib也是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，Ⅰb期临床试验结果表明，对曾经接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1治疗后病情进展的Her2阳性晚期乳腺癌(包含脑转移)患者，Tucatinib联合曲妥珠单抗及卡培他滨治疗耐受性良好，且具有很好抗肿瘤活性[53]。随后开展的一项大型前瞻性随机对照临床试验(HER2CLIMB试验)比较了Tucatinib或安慰剂分别联合曲妥珠单抗及卡培他滨的疗效。这些患者先前接受了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗，近一半(48%)的患者有脑转移，主要研究终点是PFS率。结果显示，Tucatinib组中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.6个月。Tucatinib组中位OS为21.9个月，安慰剂组为17.4个月。脑转移亚组的PFS结果几乎相同。2019年公布的随访结果显示，脑转移亚组中对比安慰剂联合治疗组有2.2个月无进展生存优势[54]，第一次在大型前瞻性随机对照研究中公布了脑转移患者的生存资料，为Her2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择提供更确实的证据。

4 总结与展望

乳腺癌为一个高度异质性疾病，根据特异性基因表达可分为若干种分子分型，每种分型的肿瘤生物学特征、临床诊疗手段及预后各不相同。在早期乳腺癌中，Her2基因过表达发生率约20%，在晚期乳腺癌中为20%～25%。随着各类针对Her2及相关信号传导通路中靶点的靶向药物的开发与应用，在短短的二十年间，Her2阳性早期乳腺癌患者的治愈率大幅度提升，晚期患者的生存期也从靶向前时代单纯化疗平均不足15个月延长至目前接近5年。

不可否认的是，Her2阳性晚期乳腺癌患者最终都会面临抗Her2药物耐药的困境，甚至部分患者在初始治疗时就对抗Her2药物产生原发性耐药，患者一旦发生耐药，无论原发性还是继发性均预后极差，这种耐药机制非常复杂且可能多种耐药机制并存，至今仍有很多未知需深入探索。但我们深信，随着检测手段的进步、更多更精准的生物标记物以及预测模型为治疗方案的选择提供依据、新药研发与临床需求紧密相连、以及从发病及耐药机制根源找寻真正精准的个体化治疗方案，Her2阳性乳腺癌患者的预后将不断改善。