丹参川芎嗪联合瑞舒伐他汀对急性脑梗死患者血浆脑钠肽、miR-223及短期预后的影响Δ

俞 珺，胡 勇，高 杰，庞洪波#

(1芜湖市第二人民医院神经内科，安徽 芜湖 241001； 2.芜湖市第二人民医院检验科，安徽 芜湖 241001)

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是神经内科常见疾病之一，多发于老年人群，具有极高的致残率和致死率。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种慢性炎症性疾病，也是ACI发生发展的病理基础[1]。微小RNA(micro RNA，miRNA)是一类在转录后水平可调节基因表达的非编码RNA，而miR-223与炎症相关，其水平可作为ACI的生物学标志物[2]。脑钠肽(BNP)是一种神经体液因子，脑梗死患者血浆BNP水平呈高表达状态[3]。目前，脑梗死的治疗强调极早期治疗，力争在治疗时间窗内有效挽救缺血半暗带脑组织，恢复其血流供应而又不导致严重的缺血再灌注损伤[4]。国内外有关急性脑梗死治疗指南都明确推荐发病后3～4.5 h内尽快进行溶栓治疗，对于无条件静脉溶栓治疗或超出溶栓时间窗的患者可采取抗血小板、降纤及扩容等方案进行治疗[5]。本研究采用丹参川芎嗪联合瑞舒伐他汀治疗ACI，旨在探讨其治疗效果及对患者血浆BNP、miR-223及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年6月至2018年9月芜湖市第二人民医院收治的ACI患者80例。纳入标准：符合《各类脑血管病诊断要点》(4版)中脑梗死的诊断标准；经CT或磁共振成像检查明确诊断为新发脑梗死；年龄45～85岁；得到患者及家属同意且签订知情同意书[6-7]。排除标准：合并严重心肺肾功能障碍者；合并意识障碍及精神疾病者；高出血风险及颅内出血者；病情严重需进行手术治疗者。采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。对照组患者年龄45～84岁，平均(66.60±10.38)岁；男性20例，女性20例。观察组患者年龄46～85岁，平均(67.26±10.96)岁；男性20例，女性20例。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者入院后均给予抗血小板、控制血糖、降压及改善微循环等常规对症治疗。在此基础上，对照组患者予以瑞舒伐他汀钙片(规格：5 mg)10 mg，1日1次。观察组患者在对照组的基础上予以丹参川芎嗪注射液(规格：5 ml)10 ml，以0.9%氯化钠注射液250 ml稀释后静脉滴注，1日1次。1周为1个疗程，两组患者均治疗1个疗程。

1.3 观察指标

(1)观察两组患者的临床疗效。(2)观察治疗前及治疗1周后血浆BNP及miR-223水平。检测方法：分别于治疗前及治疗1周后采集患者空腹静脉血5 ml，BNP水平采用电化学发光法测定，试剂盒购自罗氏公司。miR-233水平采用实时荧光定量聚合酶链式反应检测，试剂盒购自美国MRC Gene公司。(3)治疗前、治疗3 d后及治疗1周后进行日常生活能力(activities of daily living，ADL)评分及美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分[7-8]。

1.4 疗效评定标准

根据NIHSS评分减分率进行疗效评价，NIHSS评分减分率=(治疗前NIHSS评分-治疗后NIHSS评分)/治疗前NIHSS评分×100%。痊愈：NIHSS评分减分率>90%；显效：NIHSS评分减分率为>45%～90%；好转：NIHSS评分减分率为18%～45%；无效：NIHSS评分减分率<18%。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+好转病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后血浆BNP、miR-233水平比较

治疗1周后，观察组患者血浆BNP、miR-233水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血浆BNP、miR-233水平比较Tab 2 Comparison of plasma BNP and miR-233 between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后ADL评分、NIHSS评分比较

治疗3 d及1周后，观察组患者ADL评分明显高于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后ADL评分、NIHSS评分比较分)Tab 3 Comparison of ADL score, NIHSS score between two groups before and after treatment

3 讨论

ACI的发生与年龄、高血压、高血脂及血管畸形等多种因素有关[9]；其主要病因为动脉粥样硬化导致血栓脱落从而堵塞颅内血管，造成血流中断，表现为脑组织急性缺血缺氧，出现坏死或软化病变[10]。ACI药物治疗的主要目的是恢复缺血组织的血、氧供应，并给予患者神经功能保护。溶解血栓是加速神经功能恢复的主要手段，但多数患者于发病后就诊，常错过溶栓治疗的窗口期，严重威胁患者的生命安全。相关研究结果表明，ACI预后与神经功能的恢复存在密切关系，而患者脑组织缺血缺氧可出现认知功能障碍，导致神经功能恢复进一步受到阻碍[11]。采用常规治疗对患者语言、记忆、计算和运动等效果并不理想，仍有50%～70%的脑梗死患者存在感觉障碍、语言障碍及运动障碍等[12]。因此，寻找有效抗血小板、改善微循环及保护神经功能的药物对治疗ACI具有重要意义。

BNP属于利钠肽家族，是一种主要分布于心脏的由32个氨基酸组成的多肽[13]。其主要分泌于心室肌细胞，具有扩张血管、排钠和利尿的作用。既往对BNP的研究多局限于心血管疾病，近年来其在脑梗死中的应用也逐渐受到关注。相关研究结果表明，BNP的表达与脑梗死面积存在正相关[14]。BNP可能参与ACI的病理过程，患者出现脑梗死后导致神经系统出现急性缺血缺氧，累及延髓、下丘脑等部位，促使BNP释放增加。周连银等[15]的研究结果指出，急性期和大面积脑梗死老年患者血浆BNP水平上调，血浆BNP水平在脑梗死的发生发展过程中发挥着重要作用。相关研究结果表明，ACI发病过程中AS易损斑块破裂及血栓的形成是重要的一环；同时，炎症免疫细胞及炎性因子构成的级联网络在ACI患者的继发损伤及预后等病理过程中扮演着重要角色[16]。miRNA是一种长度约由21～25个核苷酸组成的内源性非编码单链RNA分子，其通过互补配对的方式与靶基因序列结合，在细胞增殖、分化等病理生理过程发挥介导作用[17]。最新研究结果表明，miRNA在机体细胞生长、发育、分化及凋亡中扮演调控角色，参与疾病的发生、生理状态的改变及发展[18]。Zhou等[19]研究结果指出，miRNA在不同组织及不同疾病病灶中表达相异，成熟的miRNA影响炎性因子及炎症细胞的表达形式均不相同，主要为调控基因转录后水平、控制失衡的炎症反应。miR-233属于miRNA家族，miR233与ACI外周血肿瘤坏死因子α水平呈正相关，同时外周血白细胞介素10水平也与miR-233水平呈正相关[19]。以上研究结果表明，在ACI患者机体中，miR-233参与炎症反应过程，miR-233表达水平的升高可加重患者机体炎症反应程度。目前，治疗ACI的主要手段主要为控制血栓形成、挽救梗死明暗带及增加斑块稳定性，他汀类药物除了有强降脂作用外，还能控制机体炎症反应、稳定斑块和抗血栓，故2011年美国心脏协会会议中指出，他汀类药物具有逆转血栓及斑块的作用[20]。瑞舒伐他汀是一种新型选择性3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，该药主要增加肝脏低密度脂蛋白(LDL)细胞表面受体数量进而达到增加LDL代谢及吸收速度的作用，此外还可抑制极低密度脂蛋白在肝脏中的合成，具有血脂调控作用[21]。丹参川芎嗪注射液由川芎嗪和丹参制成，具有减少血小板黏附、扩张动脉及改善微循环的作用。丹参川芎嗪注射液可直接作用于机体血小板，发挥抗血小板聚集及血栓素释放的作用，同时能促进机体前列腺素的释放，改善血流动力学[22]。本研究结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组；治疗1周后，观察组患者血浆BNP水平明显低于对照组，miR-233水平明显低于对照组；治疗3 d及1周后，观察组患者ADL评分明显高于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。说明联合用药能够改善患者预后效果。

综上所述，丹参川芎嗪注射液联合瑞舒伐他汀治疗ADL可提高治疗效果，降低BNP及miR-233的表达水平，同时改善患者短期预后。