复元醒脑汤对老年急性脑梗死(风痰瘀阻型)的疗效及对血小板GMP-140、HMGB1和MMP-9的影响Δ

韦辉燕，陈 刚，周海娟，符文雄，徐玉婷

(海口市中医医院脑病科，海南 海口 570216)

西医治疗急性脑梗死以抗血小板、调脂及营养神经联合治疗为主，但不少患者经治疗后仍可引发失语、偏瘫和痴呆等后遗症，对患者日常生活造成了严重影响，如何提高急性期治疗效果已成为神经内科临床研究的重点[1]。复元醒脑汤是海口市中医医院(以下简称“我院”)治疗急性脑梗死(风痰瘀阻型)的主要方剂，本研究探讨了复元醒脑汤对老年急性脑梗死(风痰瘀阻型)的疗效及对血小板颗粒膜蛋白140(GMP-140)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的影响，旨在为该病的临床治疗提供新思路，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年5月至2019年3月我院收治的老年急性脑梗死且中医证型属于风痰瘀阻型的患者89例。急性脑梗死诊断标准：患者多有脑动脉硬化病史，突发意识不清，肢体功能障碍，口眼歪斜；头颅CT检查可见局灶性缺血灶[2]。风痰瘀阻证型诊断标准：主症为突发意识不清，偏瘫，口舌歪斜；次症为饮水发呛，头部刺痛，胸闷痰多，舌红、苔白厚腻，可见瘀斑，脉细弦[3]。纳入标准：符合老年急性脑梗死诊断标准，所有患者均为初次治疗且纳入研究前均告知研究风险，签署知情同意书；经医院医学伦理会审核并已通过，编号20170427；中医证型属风痰瘀阻型；年龄>60岁。排除标准：对受试药物过敏者；存在脑出血、颅内肿瘤等疾病者；既往存在痴呆、肝性脑病等影响意识的疾病者；肝肾功能障碍者；语言障碍或精神障碍无法配合研究者。采用随机数字表法将患者分为观察组45例和对照组44例。对照组患者中，男性24例，女性20例；年龄61～74岁，平均(67.26±5.93)岁；病程3～13 h，平均(6.82±1.59) h；基础疾病：糖尿病11例，高血压病9例，高脂血症16例，冠心病8例；出血部位：额顶叶6例，丘脑3例，基底节35例；梗死面积<5 cm331例，5～10 cm313例。观察组患者中，男性26例，女性19例；年龄60～73岁，平均(67.02±6.18)岁；病程4～15 h，平均(6.75±1.74) h；基础疾病：糖尿病12例，高血压病9例，高脂血症15例，冠心病9例；出血部位：额顶叶6例，丘脑2例，基底节37例；梗死面积<5 cm332例，5～10 cm313例。两组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者采用西医常规治疗，一级护理，保持呼吸道通畅，低流量吸氧；根据病情选择抗糖尿病药、抗高血压药及脱水药，生命体征稳定后，指导患者尽早康复训练。观察组患者在对照组的基础上口服复元醒脑汤(由天麻15 g、钩藤15 g、石菖蒲12 g、大黄9 g、天南星12 g、益母草20 g、水蛭9 g、三七10 g、炙黄芪15 g和甘草5 g组成；浙江中医药大学中药饮片公司生产，由医院中药房统一提供)，1日1剂，每剂以标准煎煮法煎煮取汁300 ml，分2次(上午、下午)服用，1次150 ml。两组患者均治疗2周。

1.3 观察指标

(1)观察两组患者治疗前后GMP-140、血小板活化因子(PAF)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平的改善情况。清晨采集空腹肘静脉血3 ml，离心处理后以酶联免疫吸附试验测定上述指标，试剂盒购自上海西塘生物公司。hs-CRP正常值为3 mg/L，GMP-140正常值为0～10 μg/L，PAF正常值为16.90～100.34 μg/L。(2)观察两组患者治疗前后HMGB1、MMP-9水平的改善情况。HMGB1采用酶联免疫吸附法测定，MMP-9采用放射免疫测定法检测，试剂盒购自上海研卉生物公司，本研究所有实验室指标均由检验科高年资医师统一检测完成。HMGB1正常值为4～10 pg/ml，MMP-9正常值为40～100 μg/L。(3)观察两组患者治疗前后简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分、日常生活能力(activities of daily living，ADL)评分[4]和神美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分的改善情况。MMSE评分包括30题，每题回答正确得1分，错误为0分，分值越高提示患者认知功能越好；总分≥27分为正常；总分>20分，但<27分为轻度；总分10～20分为中度；总分≤9分为重度。NIHSS评分对于神经功能病情分级有较高的应用价值，分值越高提示神经功能损伤越严重。ADL评分主要用于生活能力评估，包括患者日常生活中常见的10个方面内容，如穿衣裤、转移床椅、上厕所、爬楼梯、步行、自身修饰、洗澡、进餐及大小便失禁等，总分为100分。(4)评定临床疗效。(5)比较两组患者不良反应发生情况的差异，主要包括肝功能异常、皮疹及恶心呕吐等，发生严重不良反应时应及时进行药物干预并退出研究。

1.4 疗效评定标准

根据NIHSS评分变化情况评定临床疗效。治愈：治疗后，NIHSS评分较治疗前降低≥91%；显效：治疗后，NIHSS评分较治疗前降低≥46%，但≤90%；有效：治疗后，NIHSS评分较治疗前降低≥18%，但≤45%；无效：治疗后，NIHSS评分未见明显变化，降幅<18%[5]。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后GMP-140、PAF水平比较

治疗后，两组患者GMP-140、PAF水平较治疗前明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后炎性指标水平比较

治疗后，两组患者hs-CRP、HMGB1及MMP-9水平较治疗前明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后GMP-140、PAF比较Tab 1 Comparison of GMP-140 and PAF between two

注：与治疗前比较，aP<0.05

Note: vs. before treatment,aP<0.05

表2 两组患者治疗前后炎性指标水平比较Tab 2 Comparison of inflammatory indexes between two groups

注：与治疗前比较，aP<0.05

Note: vs. before treatment,aP<0.05

2.3 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分及NIHSS评分比较

治疗后，两组患者MMSE评分、ADL评分较治疗前明显升高，NIHSS评分较治疗前明显降低；且观察组患者MMSE评分、ADL评分明显高于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分及NIHSS评分比较分)Tab 3 Comparison of MMSE score, ADL score and NIHSS score between two groups

注：与治疗前比较，aP<0.05

Note: vs. before treatment,aP<0.05

2.4 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.686，P<0.05)，见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 4 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.252，P>0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

急性脑梗死是临床常见的急性脑血管疾病，以动脉粥样硬化为病理基础[6]。该病病机复杂，自由基损伤、炎症介质激活、动脉斑块破裂和血管内皮功能损伤等因素目前均被证实是导致病情发展的重要因素。急性脑梗死后，缺血半暗带可发生炎症级联反应，加重神经损伤，而早期溶栓具有重要意义，有助于缺血灶血供快速恢复，但溶栓对时间窗有较高要求，且存在较多禁忌证，因此临床应用较局限[7]。内科保守干预以调脂、抗血小板、改善微循环和脑保护联合治疗为主，可在一定程度上改善患者预后，而如何提高该病患者的疗效已成为神经内科研究的热点。

对于急性脑梗死患者，炎症反应存在于疾病全程，hs-CRP对于炎症反应严重程度有较高的敏感性，是影响斑块稳定的重要因素。研究结果表明，急性脑梗死患者体内hs-CRP水平高于健康人，hs-CRP水平较高时可增强血小板黏附，损伤血管内皮，促进肿瘤坏死因子α等促炎性因子水平升高，引发全身性炎症反应，是动脉粥样硬化的独立危险因素[8]。HMGB1是一种多效应炎症调节物质，属于迁移率族蛋白家族成员[9]。韩亚州等[10]的研究结果发现，急性脑梗死患者血液中HMGB1水平显著升高；对患者病情进行动态随访，发病4 d内患者HMGB1水平逐渐升高，而病情进入恢复期后可逐渐降低甚至恢复正常。MMP-9是常见的蛋白水解酶，由血管内皮细胞、中性粒细胞分泌，在重塑及降解细胞外基质平衡中发挥着重要作用，激活状态下可促使斑块的纤维帽主要成分快速降解，引起脑水肿。MMP-9还可促进血管平滑肌细胞迁移、增殖，从而加速动脉粥样硬化进程。研究结果表明，MMP-9水平升高对于炎症反应的诊断有一定意义，MMP-9被激活后可破坏血-脑脊液屏障，加速斑块破裂，从而使脑梗死患者病情恶化[11]。许墨菊[12]的研究中，对照组患者给予抗凝、调脂及降压等对症治疗，序贯组患者在对照组的基础上配合丁苯酞序贯治疗，结果显示，治疗后，两组患者HMGB1、MMP-9水平均降低，序贯组患者上述指标降低幅度更大，表明炎症反应得到了改善，并指出HMGB1、MMP-9对于急性脑梗死患者炎症反应程度评估有较高的敏感性。本研究结果显示，治疗后，观察组患者hs-CRP、HMGB1及MMP-9水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，与许墨菊[12]的研究结果一致。

血小板是血液细胞的重要组成部分，在保持循环稳态及毛细血管壁完整性中起着重要作用，且血小板活化时会大量聚集，导致血栓形成。动脉粥样硬化是脑梗死发病的病理基础。GMP-140为主要分布于血小板α颗粒膜的糖蛋白，分子量约140 kD，可较敏感地反映血小板活化情况，血小板活化时其水平显著升高[13]。PAF与花生四烯酸代谢关系密切，由血小板内皮细胞、肥大细胞和巨噬细胞等细胞参与，在变态反应及炎症反应中发挥着重要作用[14]。PAF还参与神经功能修复，生理情况下可调节兴奋性递质释放以影响突触可塑性，从而对患者的认知及记忆功能造成影响。江飞飞等[15]经研究发现，急性脑梗死患者血浆PAF、GMP-140水平明显升高，血小板功能处于活化状态，随着治疗的进行，PAF、GMP-140水平逐渐降低。本研究结果显示，治疗后，观察组患者GMP-140、PAF水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明血小板活化得到了改善，且观察组患者改善更明显。

急性脑梗死属于中医学“中风病”范畴，最早见于《黄帝内经》。既往研究对于该病病机的论述不尽相同，《素问·上古天真论》认为肾虚是发病基础；王清任则在《医林改错》中首次提出瘀血是发病的关键，瘀血不去可消耗元气，临床证型以气虚血瘀为主；《本草新编》则提出“中风未有不成痰瘀者也”。该病好发于老年人，痰浊、瘀血与该病的关系已得到证实。脾为后天之本，该病患者常饮食肥甘厚味，导致脾胃受损，痰浊困阻，浸渍血脉；或长期情志不调，肝气失于疏泄，气机运行受限，进而影响血液运行，而肝郁日久可克犯脾土，加重脾胃损伤，久则痰瘀互结；中老年人脏腑功能逐渐衰退，元气不足，气化不利，故而痰湿凝滞，最终导致痰瘀胶着，虚实夹杂，此时可因饮食不节、情志不调等因素而引动风邪，形成风痰瘀并存的局面而发病。“痰饮”及“血瘀”伴随疾病全程，治疗当以化痰为主，痰邪得消则瘀血无所依附，气机得畅，并且益气扶正，兼顾疾病发展过程中体虚的特点，方可药到病除。复元醒脑汤具有熄风化痰、化瘀通络的功效，方中天麻、钩藤平肝潜阳、清解肝热，且可熄风止痉，其中天麻为君药，其对于内外风邪均有较好疗效。天南星熄风止痉、消肿散结，与天麻合用可有效清除顽痰；石菖蒲化湿开窍；大黄通腑泄热，旨在釜底抽薪，促进肝热清除；益母草、水蛭合用，共奏破血散结的功效，上述药物合为臣药。三七化瘀止痛、通络，加强全方化瘀功效；黄芪入肺脾经，扶正以促血行，且可避免疾病日久加重正气损伤，两药合为使药；甘草调和药性。本研究结果显示，治疗后，观察组患者MMSE评分、ADL评分明显高于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

复元醒脑汤的作用机制主要为以下几方面[16-17]：(1)复元醒脑汤可减轻机体炎症反应，降低hs-CRP、HMGB1等促炎性因子水平，从多靶点入手抑制炎症反应，进而保护血管内皮，预防病变进一步发展；(2)复元醒脑汤中水蛭等活血药可改善微循环，黄芪等药物可抑制氧自由基合成而抗氧化，而随着炎症反应改善，血管内皮损伤、血小板活化得以减轻；(3)复元醒脑汤的神经保护功能可能较复杂，本研究结果提示炎症反应、血小板活化的调节可能是关键机制，而对于神经细胞的直接保护作用也可能相关，至于是否存在其他作用机制，有待于进一步研究证实。

综上所述，复元醒脑汤对老年急性脑梗死(风痰瘀阻型)的疗效较好，可有效减轻炎症反应，促进神经功能修复，安全、可靠。