穴位注射防治肿瘤放化疗后白细胞减少症文献Meta 分析※

侯超峰 杨 文 范新政 马紫妍 张 果 张俊霞

（1 河南中医药大学针灸推拿学院，河南 郑州 450000；2 河南中医药大学科研实验中心，河南 郑州 450000）

肿瘤作为一类危害人类生命的疾病，其发病率和死亡率均呈升高趋势。根据世界卫生组织（WHO）的统计，在很多国家，癌症是主要的致死原因［1］。在临床中，放化疗作为治疗肿瘤的主要手段，由于大部分化疗药物缺乏特异性，在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对机体产生不良的影响。据有关数据统计，80% 的肿瘤患者经化疗后，会出现不同程度的骨髓抑制，使患者外周血中的白细胞、红细胞、血小板等降低，从而出现贫血、出血、机体抵抗力下降［2-3］。目前临床常用的升白药效果欠佳，且长期疗效不明显。而穴位注射是在中医药理论指导下，结合现代医学形成的一种新的治疗方式［4］，具有价格低廉，不良反应少，且疗效显著等优势。已有临床试验证实了穴位注射防治肿瘤放化疗后白细胞减少的临床疗效［5-6］。

现如今其临床研究也日益增多，但研究结论不统一。因此本次研究所使用的Cochrane 系统评价方法，评价穴位注射防治肿瘤放化疗后白细胞减少症的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型：RCTs，文献语言为中文或英文；（2）研究对象：临床经病理等确诊为肿瘤，且经放化疗后出现白细胞减少的患者，不考虑患者的年龄、性别、种族；（3）干预措施：治疗组采用穴位注射或穴位注射加对照组疗法的治疗方案；（4）结局指标：按WHO 制定的抗癌药物不良反应分级为标准。以外周血中白细胞（WBC）的含量来评价骨髓抑制的程度。具体分为：①重度骨髓抑制缓解的有效率（未发生Ⅲ度和Ⅳ度，即外周血白细胞计数大于2.0×109·L-1）；②外周血白细胞计数；③骨髓抑制改善的有效率（即外周血白细胞大于4.0×109·L-1）。

1.2 排除标准（1）综述、Meta 分析、探讨、评论等非临床文献；（2）重复发表或重复检出的文章；（3）无法获取全文文献的；（4）自身交叉对照研究；（5）论文出现明显错误；（6）病例对照（疾病组与非疾病组的比较）；（7）基础研究；（8）论文数据重复的文献；（9）个人经验总结。

1.3 检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方、维普、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Embase、Cochrane Library。收集穴位注射防治肿瘤放化疗后白细胞减少症的随机对照研究的文献资料，检索时间均从2008 年1 月—2018 年11 月。采用主题词和自由词相结合的方式，以便尽可能多的获取临床文献。中文数据库的检索关键词有穴位注射、骨髓抑制、白细胞减少等；英文数据库的检索关键词有Acupoint Injection、Leukopenia、Myelosuppression 等。

1.4 文献筛选2 名研究员根据纳入和排除标准筛选文献，各自通过阅读题目和摘要进行初筛以及阅读全文进行复筛，并交叉核对筛选结果，对有分歧的文献通过和第三方讨论解决。如遇三方都解决不了的问题，可咨询相关专业人士。

1.5 文献质量评价与资料提取 按Cochrane［7］协作组推荐的RCT 定性评价的方法使用统一的量表对纳入研究的文献进行偏倚风险评价，主要条目包括：（1）随机化方法的应用，随机方案是否隐藏；（2）是否使用盲法；（3）结局资料的完整性，对退出、失访以及不良反应的病例是否进行记录，是否报告原因；（4）是否采用意向性分析（intention to treat，ITT）法来处理结果；（5）选择性报告偏倚；（6）其他偏倚。与此同时，采用jadad 评分表评价纳入的研究文献的方法学质量。采用5 分制，2分或2 分以下为低质量研究，3 分或3 分以上为高质量研究。纳入文献的基本信息有论文名称、作者、发表年份、病程、年龄、性别、干预措施、对照措施等等。

1.6 统计学方法 使用Cochrane 协作网提供的统计分析软件RevMan 5.3 对所纳入的文献结果进行Meta 分析。二分类变量使用相对比值比（Odd Ratio，OR）作为疗效分析的统计量；连续性变量则使用均数差（Mean Diference，MD），如遇测量单位不同时，使用标准化均数差（Standardized Mean Diference，SMD）来表示2 组间的差异。均采用95% 可信区间（Confidence Interal，CI）来表示2种变量资料的结果。对于纳入本次研究结果的异质性采用卡方检验，若无统计学意义（P≥0.05，I2≤50%），则使用固定效应模型（Fixed Effect Model）对所纳入文献的结果进行合并分析；如果异质性检验的结果具有统计学意义（P≤0.05，I2≥50%），则使用随机效应模型（Random Effect Model）对所纳入文献的结果进行合并分析，同时需要谨慎解释并分析结果。由于其他原因造成结果统计量无法合并和分析时，则使用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献研究的基本情况 初检获得312 篇文献，经阅读题目摘要和全文两轮筛选，最终获得11 篇符合要求的文献。11 项研究的语言全为中文。筛选过程具体见图1。11 项研究纳入患者共计767 例，治疗组有患者389 例，对照组为378 例。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果 本次研究所纳入的11篇文献方法学质量整体较差，有3 项研究［8，13，17］为高质量（jadad 评分分别为3 分、3 分、4 分）。所纳入11 篇文献均提及随机分配，其中5 篇文献［8，10，11，13-14］用数字化表来产生随机序列，一篇［17］采用拆信封的方式来产生随机序列，其余5 篇论文［9，12，15-16，18］仅提及随机分配，并没有描述所实施的具体方法；所纳入的11 项研究未报告分配结果是否隐藏；其中有一项研究［13］实施双盲法；所有文献的结局资料完整，有两项研究具体描述了患者撤除和退出的数量与具体理由；所有文献的选择性报告偏倚和其他偏倚均不清楚。采用jadad 评分表对所纳入的11 篇文献的方法学质量进行定量评价。本次研究纳入的11 篇文献涉及患者的年龄，性别等其他基线资料均有可比性。见表2。

2.3 Meta 分析结果 穴位注射防治肿瘤放化疗后重度骨髓抑制的临床疗效Meta 分析，共有8 个RCT 报告了穴位注射防治肿瘤化疗后重度骨髓抑制的临床疗效，共有592 例患者，其中治疗组300 例，对照组292 例。异质性检验分析显示8 个研究间具有同质性（P=1.00，I2=0），因此采用固定效应模型合并分析。Meta 分析的结果表明，治疗组与对照组之间的临床疗效差异具有统计学意义（P＜0.05），表明与其他疗法相比，穴位注射具有良好的临床疗效［OR=4.58，95% CI（2.72，7.70）］。见图2。

表1 纳入研究文献的基本特征和jadad 评分

图2 穴位注射防治肿瘤放化疗后重度骨髓抑制的临床疗效Meta 分析

图3 穴位注射防治肿瘤放化疗后改善骨髓抑制临床疗效的Meta 分析

图4 穴位注射防治肿瘤放化疗后外周血白细胞计数的Meta 分析

图5 穴位注射防治肿瘤放化疗后外周血白细胞计数的Meta 分析（敏感性分析）

穴位注射防治肿瘤放化疗后改善骨髓抑制临床疗效的Meta 分析，共有8 个RCT 报告了穴位注射防治肿瘤放化疗后改善骨髓抑制的临床疗效，共有592 例患者，其中治疗组300 例，对照组292 例。异质性检验分析显示8 个研究间具有同质性（P=0.19，I2=30%），因此采用固定效应模型合并分析。Meta 分析的结果表明，治疗组与对照组之间的临床疗效差异具有统计学意义（P＜0.05），表明与其他疗法相比，穴位注射能改善患者的骨髓抑制［OR=2.11，95%CI（1.45，3.08）］。见图3。

穴位注射防治肿瘤放化疗后外周血白细胞计数的Meta 分析，共有4 个RCT 报告了穴位注射防治肿瘤放化疗后外周血白细胞计数的临床疗效，共有255 例患者，其中治疗组129 例，对照组126 例。异质性检验表明这5 篇文献存在异质性（I2=84%，P＜0.05），故采用随机效应模型来对其合并分析。Meta 分析结果表明，表明与其他疗法相比，穴位注射能更好的升高患者外周血的白细胞［MD=1.33，95%CI（0.50，2.15）］，见图4。在敏感性分析中，当剔除姚翔［16］的数据后，各项研究间的异质性明显减小（I2=48%），此时Meta 分析的结果表明穴位注射与其他疗法相比，仍能明显升高患者的白细胞［MD=1.10，95CI%（0.61，1.59）］。见图5。

2.4 发表性偏倚 对穴位注射防治肿瘤放化疗后重度骨髓抑制的临床疗效绘制“倒漏斗图”，倒漏斗图显示效应值不对称，提示存在发表偏倚，可能是阴性的结果没有发表。此外，也可能存在穴位注射防治肿瘤放化疗后重度骨髓抑制的临床方法学质量不高。见图6。

图6 穴位注射防治肿瘤放化疗后重度骨髓抑制临床疗效的“倒漏斗图”

3 讨论

在现代医学中，骨髓抑制是一种放化疗药物多途径，多种方式作用于人体的毒副反应。WHO 抗肿瘤药物急性及亚急性毒性分度标准根据外周血各型细胞的多少将其分为五型。化疗药物通过破坏造血干细胞的DNA，抑制其正常复制、转录与翻译的通路，诱导造血干细胞的衰老，导致造血干细胞的更新能力的下降，从而出现不同程度的骨髓抑制［19-21］。此外，化疗药物的种类、剂量［22-23］也会影响骨髓抑制的程度。在中医学中，肿瘤多归属于癥瘕、瘿瘤、积聚。而放化疗引起的骨髓抑制的患者根据其临床表现多归属于“虚劳”的范畴。肿瘤患者基本属虚实夹杂，本虚标实。其发病机理往往是患者正气虚弱，运化无力，癌症邪毒内蕴，气机阻滞，瘀血内结，日久渐结，致五脏六腑功能紊乱。而又加之以化疗药物，其性猛烈，在攻邪的同时，往往会加重脏腑的气血津液的损耗，从而导致虚劳的发生［24］。穴位注射是在中医理论的指导下，结合现代医学的理论，来进行防治肿瘤放化疗后白细胞降低的治疗方法，具有操作简单、安全性高、不良反应少等优势，该疗法的刺激强度、药物、穴位为决定其疗效的主要因素［4］。现已成为防治肿瘤放化疗后骨髓抑制的重要手段之一。

穴位注射防治肿瘤放化疗后骨髓抑制能明显缓解重度骨髓抑制、改善患者的骨髓抑制、有效提高外周血白细胞。鉴于本次研究所纳入文献的方法学和对所施方法报告的质量较差，存在一定的风险偏倚，且样本量小。穴位注射防治肿瘤放化疗后骨髓抑制的临床疗效和对外周血白细胞的改善情况还需要大样本、多中心、随机双盲的临床对照实验，为穴位注射的有效性和真实性提供更加可靠的临床依据。此外，在穴位注射的安全性方面，所纳入的11 篇文献中，仅有2 篇文献［16，18］提到了不良反应，而这2 项研究均未出现不良反应。

本次研究所纳入的11 项研究均没有提及对分配结果是否隐藏，如不对分配结果进行隐藏，可能会产生选择性偏倚。只有一项研究［13］报告了随机化的方法及过程并使用盲法。其余研究均没提及是否实施盲法，如果对受试对象、研究者和测试者不设盲，可能导致选择性偏倚、实施偏倚和测量结果的偏倚。干预措施的选择：治疗组的措施均为穴位注射，注射药物有地塞米松、Vit-B12等；对照组的干预措施有盐酸小檗胺片、利血生等。本研究着重于穴位注射防治肿瘤放化疗后白细胞减少的临床疗效，故将治疗组和对照组的干预措施合并分析，只能看出两者的总体趋势，并不能得出各个措施疗效的差异。本研究纳入的临床随机对照研究设计不规范且文献数量偏少，致文献方法学质量较差，使系统评价的推荐指数降低。所纳入文献的样本量小，没有报告估算样本量的依据，导致检验效能差。倒漏斗图不对称，提示存在一定的发表性偏倚在所纳入的文献中，故需要扩大对“灰色文献”的检索，并期待双盲，多中心高质量的RCTs临床文献的发表。

4 结论

该研究系统评价穴位注射防治肿瘤放化疗后白细胞减少症的临床疗效和不良反应。穴位注射能明显缓解重度骨髓抑制、改善患者的骨髓抑制、有效提高外周血白细胞。但鉴于本次研究所纳入文献的方法学质量较差，临床实验设计不规范，存在一定的风险偏倚，且样本量小。穴位注射防治肿瘤放化疗骨髓抑制的临床疗效和对白细胞的改善情况还需要高质量的临床RCTs，并规范临床实验设计，诊断和疗效评价标准采用医学界认可的标准进行评价，才能更好的判断穴位注射的有效性和真实性。