头孢他啶阿维巴坦与多黏菌素B 对广泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染的疗效及预后比较

郭晓芳，梁 培，尤 勇，朱章华*

南京大学医学院附属鼓楼医院 1 重症医学科，2 药学部，南京 210008

肺炎克雷伯杆菌 （Klebsiella pneumoniae，KP）列于肠杆菌科克雷伯菌属，定植于人体鼻咽部、胃肠道等部位，是医院感染常见条件致病菌[1]。近10年来全球范围内的肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类耐药率急剧增加，泛耐药耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染呈上升趋势，由于该菌药敏试验呈泛耐药或全耐药，治疗困难，病死率高达26%～44%[2]，因此CRKP 感染已成为全球范围内抗感染治疗难题。

近年来由于广泛耐药克雷伯杆菌（extensively drug-resistant Klebsiella pneumoniae，XDR-KP）感染增长的严峻形势，临床上有效抗菌药物应用有限。多黏菌素作为环酯十肽类抗生素，可与肺炎克雷伯杆菌细胞膜脂多糖和磷脂结合产生破坏性的理化作用，最终导致细胞通透性改变从而起到杀菌作用。

多黏菌素多用于碳青霉烯类治疗无效的XDRKP 感染，但副反应如肾毒性及耐药基因mcr-1 介导的耐药性等日益引起临床关注。头孢他啶阿维巴坦（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI）由三代头孢菌素与新型β-内酰胺类酶抑制剂组成，在体外试验中对产碳青霉烯酶的CRKP 具有抗菌活性[3]，2019 年被国家药品监督管理局批准用于治疗方法有限的、包括KP 在内的革兰阴性菌（G-菌）导致的复杂腹腔感染、肺炎等。本研究回顾性分析挽救性治疗药物多黏菌素B 与CAZ-AVI 治疗XDR-KP 感染的疗效及预后，旨在为治疗XDR-KP 感染的有效药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性研究2019 年1 月1 日～2020 年5 月31日入住本院重症医学科XDR-KP 感染患者53 例。入选标准：（1）年龄＞18 岁；（2）培养结果证实XDRKP 感染；（3）接受多黏菌素B 或CAZ-AVI（美国辉瑞公司）挽救性治疗≥72 h。多黏菌素B（上药第一生化药业有限公司） 常规静脉给药剂量为第一日每12 h 75 万单位，次日起每12 h 50 万单位；CAZAVI 常规静脉给药剂量为2.5 g q8h。两者均根据肾功能调整剂量。排除标准：（1）合并其他病原微生物感染；（2）肺炎克雷伯杆菌定植或者污染。

最终有2 例用药＜72 h，共51 例纳入本研究。

1.2 研究方法

纳入患者根据接受CAZ-AVI 或者多黏菌素B分为两组：CAZ-AVI 组（16 例）及多黏菌素B 组（35例）。收集两组患者临床资料，包括性别、年龄、合并症、APACHEⅡ评分、感染类型、细菌对药物耐药性，并记录培养至抗XDR-KP 治疗间隔时间、疗程、是否联合治疗、联合治疗药物种类、细菌清除率、是否临床治愈、住院时间、30 天死亡率、住院费用及不良反应等资料。

定义标准[4]：（1）临床治愈：患者发热等临床症状消失，微生物被清除，且30 天内无复发或死亡。（2）30 天死亡：指采用CAZ-AVI 或多黏菌素B 治疗起，由XDR-KP 感染直接导致的死亡。

1.3 细菌培养及药敏方法

采集的标本均经法国生物梅里埃Vitek 2 Compact 全自动细菌鉴定仪或ATB 细菌鉴定仪进行菌株鉴定，采用纸片扩散法检测细菌对亚胺培南及美罗培南敏感性，并参照2015 年美国临床和实验室标准化协会所定标准进行药敏结果判读。多黏菌素B 与CAZ-AVI 的药敏标准参照美国食品药品监督管理局标准。

1.4 统计分析

采用SPSS 19.0 软件进行数据分析，正态分布的连续变量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；非正态分布的连续资料以中位值（Md）和四分位距（interquartile range，IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；分类变量资料采用卡方检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05 有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

CAZ-AVI 组和多黏菌素B 组在年龄、性别、合并症、APACHEⅡ评分、感染类型、细菌药物耐药性等基础指标无统计学差异。见表1。

2.2 两组患者抗菌相关参数比较

CAZ-AVI 组抗生素联合治疗比例低于多黏菌素B 组 （P＜0.05），两组比较细菌培养阳性至抗XDR-KP 时间、疗程及联合治疗药物比例均差异无统计学意义。见表2。

2.3 两组患者疗效比较

CAZ-AVI 组与多黏菌素B 组相比，临床治愈率、住院时间、30 天死亡率及住院费用差异均无统计学意义；但CAZ-AVI 组细菌清除率高于多黏菌素B 组（68.75% vs.37.14%，P＜0.05）。

表1 两组患者基础指标比较

表2 两组患者抗菌相关参数及疗效比较

与多黏菌素B 组相比，CAZ-AVI 组不良反应的皮疹及急性肾损伤发生率差异无统计学意义（P 均＞0.05）；全身皮肤色素沉着差异具有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

肺炎克雷伯杆菌耐药问题日益突出，XDR-KP感染发病率逐年升高，病死率高，已成为世界公共卫生重要难题。KP 检出的肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶，是其耐药的主要机制。研究显示[5]，2015 年KP对碳青霉烯类药物美罗培南和亚胺培南耐药率分别为2.9%和3.0%，2017 年上升至24.0%和20.9%，上升幅度高达7～8 倍。一旦发生KP 耐药，治疗棘手，可选择药物有限。

对于XDR-KP 感染，目前多黏菌素类与CAZAVI 仍保持较为敏感的抗菌活性。多黏菌素类一度由于易发生肾毒性等较重不良反应被碳青霉烯类药物替代用于G-菌感染，由于近年来XDR-KP 感染形势严峻，多黏菌素类被重新应用于临床治疗XDR-KP 感染，成为其挽救性治疗方式之一。CAZAVI 作为一种新型抗菌药，体外实验中杀死大多数G-菌，包括XDR-KP 菌株；本品于2019 年被国家药品监督管理局批准用于临床，对XDR-KP 感染的治疗具有重要价值。

本研究中两组临床治愈率及30 天死亡率差异无统计学意义；采用CAZ-AVI 单药或联合用药后临床治愈有效率达75.00%，30 天死亡率达31.25%，与既往研究结果类似。一项meta 分析纳入了9 项随机对照实验及3 项队列研究[6]，比较CAZ-AVI 与碳青霉烯类或多黏菌素B 的疗效，该研究发现，耐碳青霉烯类肠杆菌感染患者经CAZ-AVI 治疗后，临床治愈率为68.4%，30 天死亡率为39.5%，可有效控制耐碳青霉烯类肠杆菌感染，降低了死亡率。也有研究显示[7]，CRKP 感染患者CAZ-AVI 单药或联合治疗后临床治愈率为85.00%，高于本研究中CAZAVI 组75%临床治愈率，究其原因可能主要与纳入患者危重度不同有关，其纳入患者APACHEⅡ评分中位数低于本研究中XDR-KP 感染患者 （20 vs.26）。van Duin D 等[8]研究比较了CAZ-AVI 与多黏菌素对CRKP 感染的疗效，CAZ-AVI 组与多黏菌素组30 天死亡率分别为8%及33%，其中CAZ-AVI组30 天死亡率远远低于本研究中31.25%死亡率，原因可能主要与菌血症比例相关，该研究的菌血症比例为39%，低于本研究中约50%菌血症比例。另外多黏菌素组30 天死亡率37.14%，与Gutiérrez-Gutiérrez B 等研究[9]及van Duin D 等[8]研究结果类似，提示CAZ-AVI 与多黏菌素B 均显著提高XDR-KP 的临床治愈率及改善最终预后，两者对于治疗XDR-KP 感染均具有良好效果。

本研究发现，CAZ-AVI 组联合药物治疗比例低于多黏菌素B 组，细菌清除率更高，差异有统计学意义。对于多黏菌素而言，联合用药可以减少XDRKP 耐药性的产生，有效控制XDR-KP 感染。Qureshi ZA 等[10]纳入41 例CRKP 菌血症患者，发现患者的总体死亡率为39%，接受多黏菌素单药治疗死亡率高达57.1%，包含多黏菌素在内的联合治疗组死亡率12.5%，差异具有统计学意义。同样有一研究回顾性分析214 例CRKP 菌血症患者，与多黏菌素单药治疗相比，包括多黏菌素在内的联合治疗有更高的临床治愈率及更低的院内死亡率[11]，且降低了多黏菌素耐药发生率。Shields RK 等[7]回顾性分析109 例CRKP 菌血症患者，发现相较于多黏菌素类联合碳青霉烯类、碳青霉烯类联合氨基糖苷类、氨基糖苷类联合多黏菌素类，单用CAZ-AVI 治疗CRKP 感染临床治愈率及90 天生存率更高，差异具有统计学意义。因此，对于XDR-KP 感染患者，CAZ-AVI 与多黏菌素B 均可作为潜在的挽救性治疗方案，其中多黏菌素B 益于联合给药，CAZ-AVI 细菌清除效率更高。

Shields RK 等[7]首次报道在CAZ-AVI 治疗耐碳青霉烯类肠杆菌感染10～19 天内出现CAZ-AVI耐药菌株，而本研究CAZ-AVI 组与多黏菌素B 组在用药过程中均未见新发耐药菌株。

在不良反应方面，CAZ-AVI 组全身皮肤色素沉着发生率低于多黏菌素B 组，差异具有统计学意义；另CAZ-AVI 组仅1 例（6.25%）并发急性肾损伤，于停药7 天内恢复正常；多黏菌素B 组有3 例（8.57%）合并急性肾损伤，与CAZ-AVI 组比较差异无统计学意义。

本研究存在一定局限性：①样本例数偏少，尚需大规模多中心随机对照研究；②由于实验室技术限制，未能分析CAZ-AVI 和多黏菌素B 抗炎过程中KP 细菌最低抑菌浓度变化；③部分患者未行体外CAZ-AVI 和多黏菌素B 药敏试验，对此缺失，本研究的结果只能作为经验性用药的参考。

综上所述，作为XDR-KP 感染挽救性治疗药物，CAZ-AVI 与多黏菌素B 均能提高临床治愈率及改善最终预后，其中CAZ-AVI 细菌清除率高，不良反应发生率低，然而在临床治愈及预后方面并没有显示出效价优势。因此，在如此严峻的XDR-KP 播散流行及多重耐药形势下，导致临床无药可选的困境下，两种药物不失为抗革兰阴性菌感染、特别是XDRKP 感染的良好选择，为XDR-KP 的治疗带来契机。