甲状旁腺激素与认知功能

贾凤玉 综述 孙 钢 审校

甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分子量9 225D。PTH通常由甲状旁腺主细胞合成和分泌，在脑组织尤其是下丘脑内也有合成。PTH的主要作用是与肾脏和骨的特异性受体结合，调节钙磷动态平衡； 生理状况下全段甲状旁腺激素(iPTH)的血清浓度为15～65 pg/dl，研究表明，高浓度的PTH可能有神经毒性，影响中枢神经系统造成认知障碍。

PTH在血液循环中有4种存在形式：全段PTH(iPTH，1-84PTH)、氨基端片段PTH(N端片段)、中间段PTH及羧基端片段PTH(C端片段)，后两者无生物活性，氨基端的1～34氨基酸片段为其活性片段。PTH的检测方法历经三代，目前常用的第二代方法检测的是iPTH。PTH与认知功能相关性的研究以检测血清iPTH最为多见。

PTH与认知障碍相关的流行病学

社区人群关于PTH与认知关系的社区人群研究对象多是老年人，特别是出现老年痴呆或诊断阿尔茨海默症的患者。其中女性老年痴呆者PTH的异常升高尤为显著，Kipen等[1]报道女性痴呆者血清PTH值为51.94±22.26 pg/dl(健康对照组：30.74±18.02 pg/dl，P<0.01)，该组人群同时还伴有维生素D的缺乏(61±33 nmol/Lvs90±38 nmol/L，P<0.01)。一项为期10年的前瞻性研究对514例75岁、80岁和85岁的社区人群进行了评估，其中低钙血症者占12.8%，严重肾功能不全者(GFR<30 ml/min)占5.6%，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)患者占28.4%，原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)患者占3.8%，在基线时该人群有32.6%出现了高PTH血症(PTH≥62 pg/dl)，随访1年后，排除其他因素，高PTH使简易认知功能评价量表(MMSE)得分下降4分的概率增加了2～3倍，5年后，高PTH水平仍然可以预测认知能力的下降，该研究认为高PTH与老年人认知功能减退风险升高和新发的痴呆独立相关[2]。

PHPT与认知功能PHPT是由于甲状旁腺本身病变(肿瘤或增生)引起的PTH合成与分泌过多。很多文章报道了PHPT的患者出现了认知功能障碍，而手术切除甲状旁腺(PTX)后症状可以改善，甚至逆转认知缺陷。Lujn artínez等[3]报道一例74岁女性PHPT患者，出现渐进性认知恶化和运动功能受损，切除甲状旁腺腺瘤后症状有所改善。Storvall等[4]对124例接受PTX手术治疗的PHPT患者随访了2年，发现PTX术后患者的神经认知功能和睡眠可恢复至普通人群的水平。Shah-Becker等[5]对35例PHPT患者在术前和术后进行神经认知测试，结果术后1周即刻回忆(P<0.001)、工作记忆(P=0.011)和注意力(P=0.008)显著改善，在心境测试中，术后1周抑郁(P<0.001)、焦虑(P<0.001)和消极影响(P=0.001)评分显著改善。该研究认为PHPT患者行PTX术后1周内神经认知功能即可改善，早于以往报道。除了可以使血钙水平恢复正常外，有些研究认为PTX术将增生的甲状旁腺或肿瘤切除，可以使血清PTH水平正常化，这类患者术后认知功能的改善可能与PTH水平下降有关[6]。

SHPT与认知功能在没有肾衰竭的SHPT人群中，Jorde等[7]通过数字广度、数字译码和字色混淆测验发现血清PTH升高可影响脑功能。更常见的SHPT出现在慢性肾脏病的患者中，终末期肾病(ESRD)尤其是进入透析阶段的患者SHPT的发病率可达60%，特征性表现是甲状旁腺腺体增生或者腺瘤形成，血清PTH明显升高。认知功能障碍患病率在ESRD患者发病率高达32%～87%[8]，而 血清PTH值与慢性肾脏病患者的认知功能负相关[9]。匹兹堡睡眠质量指数用于评定近1个月的睡眠质量，得分越高，表示睡眠质量越差。最新研究发现ESRD患者血清PTH升高与匹兹堡睡眠质量指数升高正相关，与丘脑N-乙酰天门冬氨酸和肌酸比值负相关，提示高PTH参与了丘脑代谢异常，从而在ESRD患者的睡眠障碍中起重要作用[10]。磁共振检查发现，肾性SHPT患者额叶及顶叶区白质纤维束破坏导致该区域支配的认知功能受损，可能是肾性 SHPT 患者认知功能障碍的重要原因[11]。和PHPT患者相似，这些SHPT的ESRD患者PTX术后认知功能也得到改善，Chou等[12]观察39例SHPT患者PTX术后的认知情况，发现与23例未行PTX术的SHPT相比，术后16周患者的简明精神智力状态量表(MMES)评分和临床痴呆评定量表(CDR)评分均有明显改善。

PTH相关的认知障碍临床表现

与其他疾病的临床表现不同，认知功能障碍的临床表现比较隐蔽，有时候需借助心理学量表工具进行量化才能判断。研究PTH相关认知障碍的文献涉及的量表多达40多种，常用的有韦氏成人智力量表(WAIS)、MMSE、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)等。评估的结论最常见的是记忆力和注意力变差[13]。其他表现包括警觉力下降、定向力减退、反应迟钝、思考缓慢及执行力下降等[14-17]。严重者甚至出现幻觉、偏执等精神症状。PTX术后认知状况可以改善，其中记忆力是改善最显著的部分[12]。其他得到改善的认知功能涉及语言推理、视觉处理、空间知觉、执行力以及一般智力[18]。

PTH引起认知功能障碍的机制

引起脑功能异常PTH的来源认知是脑的功能，任何引起大脑皮层结构和功能异常的因素均可导致认知障碍。造成脑功能异常的PTH可能有两个来源，首先，循环中的PTH，主要来自甲状旁腺，早期的研究通过外源性注射PTH后脑脊液中不能检测到完整的PTH或其羧基末端片段，认为PTH对大脑的作用必须通过影响血-脑屏障来介导[19]。星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最为广泛的一类细胞，可调节细胞外离子和化学环境，支持血脑屏障，为神经组织提供营养物质。近期有研究表明外源性输注PTH并没有增加血脑屏障的通透性，但会引起星形胶质细胞活化降低[20]；后期有文献报道，循环PTH可以穿越血脑屏障，意味着循环PTH可以进入脑部发挥作用[21]。其次，脑内局部产生的PTH，如在大鼠下丘脑的室旁核和视上核能检出编码PTH的mRNA，这个部位的PTH对神经的兴奋作用在动物实验中得到证实。

PTH可能通过与受体结合发挥作用目前发现的PTH受体有两种，PTH1受体和PTH2受体，二者均为G蛋白偶联受体。

PTH1受体能与PTH含有N端的片段结合，此外，它还能结合PTH相关肽(PTHrp)，后者与PTH基因的NH2末端产物高度同源，故PTH1受体有时也被称为PTH/PTHrP受体。PTH1受体主要位于肾脏和骨组织，对PTH及PTHrp有相同的亲和力和激活能力。基础研究发现，脑内编码PTH1受体的mRNA水平相对是低的，动物研究发现两者在腹内核缺如。生理情况下，PTH1受体与PTH结合后，通过与其相偶联的Gs蛋白激活腺苷酸活化酶，使环磷酸腺苷增加；也可通过Gp蛋白激活磷脂酶C，再经DG激活蛋白激酶C和三磷酸肌醇，最终使细胞内钙浓度升高。病理情况下，高浓度的PTH与PTH1受体结合后可以通过钙超载诱导细胞凋亡[15]。有动物实验发现，PTH(1～34)片段可通过激活二氢敏感的钙离子通道，增加细胞内钙浓度影响体外培养大鼠海马回组织功能[22]。

PTH2受体最初从大脑皮质的互补DNA文库中分离，与PTH1受体有70%的同源性。PTH2受体对PTH的选择性更强，只能与PTH(1～34)结合，不能被PTHrP激活，被认为可能是PTH的天然配体。编码PTH2受体的mRNA在肾脏并不丰富，但在脑和胰腺中广泛分布。关于PTH2受体作用机制的研究很少，有人认为它不能介导PTH最广为人知的肾脏和骨骼的钙磷调节作用。尽管它在脑中分布广泛，在PTH影响脑功能方面是否发挥作用尚未见报道。

PTH的血管活性作用可能参与影响认知功能除了调节钙磷代谢外，PTH还具有血管活性作用，有可能通过作用于血管内皮细胞影响脑灌注，造成脑局部血流量下降。在社区人群中，PTH与血管性老年痴呆和缺血性脑卒中有关[23]。在动物模型中，PTH过量可引起加压素的释放和血管收缩。PHPT的患者双侧扣带回皮质、上下前皮层、前颞叶皮质、中央前回、中央后回和顶叶皮层、右后颞部皮层血流量灌注不足，与高钙和高PTH有关，而这些部位参与构成静态默认功能网络，可能影响认知功能[24]。

其他可能的机制脑组织内的PTH可以影响多巴胺代谢以及泌乳素释放，影响记忆和伤害性知觉。此外，还有些混杂因素可能参与了高PTH时出现的认知障碍。如PTHrp，正常成人循环中浓度很低，无法检测到，但恶性病和哺乳期女性患者循环中浓度显著升高。它能参与细胞内钙的调节，且已被证实参与脑细胞内钙的调节、神经元的激活和疼痛的调节[25]。由于PTH和PTHrp均通过激活PTH1受体起作用，有些被认为是PTH引起的神经系统症状，可能是PTHrp升高所致。SHPT患者往往伴随了活性维生素D的减低、血清钙的降低或升高，这些都有可能成为SHPT患者出现认知功能障碍的原因[26-27](图1)。很多合并了SHPT的ESRD患者接受了透析治疗，ESRD、血液透析和腹膜透析本身有可能参与了认知障碍的形成[28-30]。

图1 甲状旁腺激素(PTH)与大脑认知功能的关系示意图[21-23，27]PTH经甲状旁腺释放入血或在大脑局部产生，以受体或非受体途径，通过调节钙离子浓度、调节脑血流或其他机制，作用于人脑，影响人的认知能力，过高浓度的PTH可能引起认知障碍

关于PTH与认知功能相关性的争议

PTH与认知功能是否相关是存在争议的。一些观察性研究认为两者不存在因果关系。社区人群动脉硬化风险(美国)工作组在校正了人口学变量、教育程度、血管危险因素以及钙、磷酸盐和维生素D的水平后，发现认知功能的下降在不同的PTH水平组间无统计学差异[31]。前文中对75岁、80岁和85岁的随机人群进行的前瞻性研究，在随访到10年时，PTH水平升高与认知下降之间失去了相关性[2]。最近一项关于血清PTH与阿尔茨海默症的小型临床研究亦未发现两者的相关性[32]。

尽管如此，近期一项大型回顾性系统分析支持了两者相关的观点[33]。作者选取了27项研究，含1项随机前瞻性研究，得出的结论是较低水平的证据证明PTH与认知存在联系。作者之所以认为证据较弱，是因为纳入分析的大部分研究未考虑钙和25羟维生素D的作用，或者未校正健康状况、受教育程度等混杂因素。同时，入选人群有相当大的异质性，且大部分研究是横断面的，无法得两者存在出因果关系的结论。此外，对认知功能障碍的判定标准并不统一，影响了PTH与认知障碍相关性研究的一致性和可比性。

总之，观察社区人群、PHPT患者和SHPT患者发现，高PTH可能与认知障碍有关。可能的作用机制包括PTH通过与脑内的受体结合，调节钙浓度，造成细胞内钙超载；或者PTH发挥血管活性作用，影响脑血流，从而引起认知障碍。因此，有必要关注PTH与认知障碍之间的相关性，PTH有可能成为认知障碍或者痴呆的标记物，控制ESRD患者的高PTH血症，可能有益于改善这类患者的认知障碍。