基于单中心5年IgA肾病和紫癜性肾炎的临床和病理分型—对IgA肾病和紫癜性肾炎临床和病理分型的商榷

张宏文 苏白鸽 徐 可 肖慧捷 姚 勇

IgA肾病(IgAN)和紫癜性肾炎(HSPN)是儿科临床常见的肾脏疾病，二者均为IgA介导的血管炎性疾病，临床主要表现为血尿和/或蛋白尿，伴或不伴水肿、肾功能异常等，肾脏病理免疫荧光均以IgA沉积为主，其中IgAN确诊必须行肾活检而HSPN可临床诊断。国内儿科目前仍习惯将IgAN和HSPN临床分为孤立性血尿型(包括复发性肉眼血尿和孤立性镜下血尿)、孤立性蛋白尿型(24 h尿蛋白定量<50 mg·kg-1)、血尿和蛋白尿型(24 h尿蛋白定量<50 mg·kg-1)、急性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型和慢性肾炎型[1-5]，而国际上没有明确的临床分型建议。

本文分析北京大学第一医院(我院)近5年来初诊并确诊的IgAN和HSPN患儿，总结其临床特点，探讨国内儿童IgAN和HSPN临床和病理分型的价值及意义。

1 方法

1.1 诊断标准 IgAN和HSPN的诊断标准、临床分型、病理分型均参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组标准[1, 2, 4, 5]。

1.2 纳入标准 ①我院2014年1月1日至2018年12月31日收治的临床诊断的HSPN及IgAN患儿；②在我院进行了肾脏病理检查，或临床最终诊断明确。其中IgAN肾活检标准为：临床至少表现为血尿和蛋白尿，伴或不伴其他表现(水肿、高血压、肾功能异常等)；HSPN肾活检标准为：过敏性紫癜病史6个月内出现血尿和蛋白尿，且尿蛋白定量≥10 mg·kg-1·24 h-1，对于仅表现为单纯镜下血尿或尿蛋白定量<10 mg·kg-1·24 h-1，不行肾活检仅临床诊断。

1.3 排除标准 ①合并其他肾脏或非肾脏疾病者；②出院后6个月内不能来我院随访者为失访者。

1.4 治疗方案 所有患儿诊断明确后，凡有蛋白尿且无临床禁忌证者，均常规予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物治疗。再根据尿蛋白定量，予其他治疗。尿蛋白定量10～25 mg·kg-1·24 h，单用醋酸泼尼松(1 mg·kg-1·d-1顿服)或免疫抑制剂(吗替麦考酚酯20～30 mg·kg-1·d-1，分2次口服)；尿蛋白定量>25 mg·kg-1·24 h，醋酸泼尼松(1 mg·kg-1·d-1顿服)+免疫抑制剂(吗替麦考酚酯20～30 mg·kg-1·d-1，分2次口服；或环磷酰胺冲击治疗，总剂量<150 mg·kg-1，仍不能控制者继以吗替麦考酚酯维持治疗)；肾脏病理为新月体者，根据情况同时予甲泼尼龙冲击治疗(20～30 mg·kg-1·d-1，总剂量≤500 mg·d-1，每3 d为1个疗程，共1～3个疗程)。

1.5 疗效判定 治疗6个月时根据以下标准进行疗效判定：①显效：尿常规、尿微量白蛋白及24 h尿蛋白定量恢复正常，或尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量减少≥50%。②有效：尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量有减少但<50%。③无效：未达到上述标准甚至加重者。总有效率=显效率+有效率。

1.6 资料截取 由双人复核，从我院病案管理系统中截取患儿入院时年龄、性别、入院时临床诊断、肾脏穿刺活检病理检查结果(采集自病理报告)、最终临床诊断及分型(根据临床、肾脏病理)。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准的IgAN 258例和HSPN 212例，无失访病例，IgAN中排除1例合并膀胱血管瘤、2例合并Alport综合征，255例IgAN进入本文分析，其中男性143例、女性112例，年龄(9.5±3.8)岁；HSPN中男性114例、女性98例，年龄(8.9±2.6)岁。

2.2 临床分型和病理分型

2.2.1 临床分型 表1显示，IgAN中肾病综合征型、血尿和蛋白尿型占比>40%、急性肾炎型11.0%，急进性肾炎型2.4%，无孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型和慢性肾炎型。HSPN中以血尿和蛋白型、肾病综合征型分别为42.0%和39.2%，急性肾炎型12.3%，孤立性血尿型5.7%，急进性肾炎型0.9%，无孤立性蛋白尿型和慢性肾炎型。除了孤立性血尿型，因IgA肾活检标准未包括外，其余临床分型IgAN和HSPN差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.2 病理分型 表2显示，IgAN和HSPN均以Ⅲ和Ⅱ型最为常见，其次为Ⅳ型，Ⅴ型少见，血尿和蛋白尿型、肾病综合征型和急性肾炎型3个不同临床分型之间病理分型差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 儿童IgA肾病和紫癜性肾炎临床分型[n(%)]

表2 儿童IgA肾病和紫癜性肾炎临床分型与病理分型[n(%)]

注 紫癜性肾炎(血尿和蛋白尿型)80/89例行肾活检。IgAN和紫癜性肾炎前三型临床分型之间病理分型和分级差异无统计学意义(χ2=0.011，P=0.994；χ2=0.019，P=0.990)

2.3 治疗效果及预后 表3显示，治疗6月时，IgAN和HSPN总有效率均接近100%，IgAN1例治疗无效，随访2年后进入慢性肾脏病3期；HSPN有2例治疗无效，随访2年后进入慢性肾脏病3～4期。因急进性肾炎型例数太少，未作统计分析。IgAN和HSPN其他临床三型(血尿和蛋白尿型、肾病综合征型和急性肾炎型)之间有效率差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 儿童IgA肾病和紫癜性肾炎的治疗效果及预后

注 IgA肾病组前3型有效率间比较，χ2=1.002，P=0.606；紫癜性肾炎前3型有效率间比较，χ2=2.027，P=0.363。

3 讨论

对于儿童原发肾小球疾病的临床分类，国内目前统一为孤立性血尿、孤立性蛋白尿、肾病综合征和肾小球肾炎4型，再无其他分型[6]。国内成人亦采用相同的临床分型，采用肾炎综合征代替肾小球肾炎。已知IgAN和HSPN分别是儿科临床较为常见的原发性和继发性肾小球疾病之一，但目前国内二者常用临床分型与肾小球疾病临床分类不同，且二者的肾脏病理分型也不相同，虽然二者的肾脏病理本质相同[1, 2, 4, 5]。为此，本文通过回顾分析我院近5年来初诊并确诊的IgAN和HSPN患儿的临床特点，再次探讨国内儿童IgAN和HSPN临床和病理分型的价值及意义。

本研究结果显示，根据目前指南标准，临床分型IgAN和HSPN均以肾病综合征型及血尿和蛋白尿型最为常见，其中IgAN两型分别为45.5%和41.2%，HSPN两型分别为39.2%和42.0%。其次为急性肾炎型，二者分别为11.0%和12.3%。其他类型少见，IgAN急进性肾炎型2.4%，无孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型和慢性肾炎型；HSPN其他类型包括孤立性血尿型5.7%和急进性肾炎型0.9%，无孤立性蛋白尿型和慢性肾炎型。除了孤立性血尿型，因IgA肾活检标准未包括外，其余临床分型IgAN和HSPN差异均无统计学意义(P>0.05)。与前期研究结果及全国范围研究结果相近，即IgAN和HSPN临床分型以肾病综合征、血尿和蛋白尿型最为多见[3, 7, 8]。

对于IgAN和HSPN的临床分型，目前国内不同研究结果差异较大，有以单纯性血尿最为常见[9]，有以肾病综合征最为常见[10]，有以肾小球肾炎最为常见[11]等。分析不同研究临床类型不同的可能原因有：①肾穿刺的指征不同，如IgAN是一种免疫荧光病理诊断，但对于仅表现为孤立性血尿特别镜下血尿者，是否需要肾穿刺以明确诊断不同中心有不同意见，如本研究中IgA肾穿刺指征不包括孤立性血尿者。②临床分型标准差异性大，如急性肾炎型、急进性肾炎型和慢性肾炎型，为病程/病情分类，而孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型为症状分类；又如对于肾炎型的定义缺乏共同认识，笔者理解特指肾炎综合征，相对于肾病综合征，临床包括血尿、蛋白尿、水肿、高血压和/或肾功能异常等，但没有界定尿蛋白水平，如何与肾病综合征型伴高血压、肾功能异常等相鉴别。从广义概念来看，肾小球源性血尿和/或肾小球源性蛋白尿，伴或不伴水肿、高血压或肾功能异常等，即临床可诊断肾小球肾炎，因此严格意义上血尿和蛋白尿型、急性肾炎型、急进性肾炎型和慢性肾炎型可统一归为肾小球肾炎型。③选择偏差、样本量太少或者地区差异等，如本研究中均为初诊病例，所以没有慢性肾炎型。

对于IgAN和HSPN临床分型，到底有无孤立性蛋白尿型的存在，不同研究结果差异也较大。本研究中未发现有孤立性蛋白尿型的存在，与国内大部分研究结果相同或相似[9, 12, 13]，特别是全国23个省市的35家三级甲等医院参加的调研中，最终纳入符合条件的资料完整IgAN病例1 417例，孤立性蛋白型仅占11例(0.8%)[14]，国外一些大规模研究结果中也没有孤立性蛋白尿[15, 16]。国内有部分研究显示孤立性蛋白尿型可高达6.2%～40.8%[10, 17]，特别是2013年全国40家单位4 863例HSPN研究中孤立性蛋白尿型占566例高达11.6%[8]。

分析不同研究结果差异较大的可能原因有：①合并其他蛋白尿性疾病，如体位性蛋白尿等。已知IgAN是一个免疫荧光病理诊断，只要肾组织免疫荧光有IgA沉积且强度>2+即可诊断IgAN。但已知在3%～16%的健康人[18, 19]及一些其他疾病[20]，肾组织也可以有IgA沉积，因此肾组织IgA沉积不等于IgAN，还要结合临床、肾组织光镜病理变化及临床过程是否相符等，且同时必须除外其他蛋白尿性疾病。②疾病的不同阶段，特别是HSPN，也许疾病不同时期临床表现有所差异，如早期可能表现为血尿和蛋白尿，急性期过后仅遗留血尿或蛋白尿。③血尿的诊断标准不同，目前镜下血尿的诊断分别有尿沉渣镜检RBC>3·HP-1[21]、>5·HP-1[22]和>10·HP-1[23]3个标准，不同单位或研究者临床采用的标准有可能不同，国内外儿科多采用>5·HP-1，但最新中华医学分儿科学分会肾脏病学组HSPN指南血尿标准为>3·HP-1[2]。④从发病机制上来看，已知IgAN和HSPN都是以IgA介导的血管炎性疾病，病变首先应该影响肾小球基底膜，而基底膜受影响后临床首先改变应该为镜下血尿，进而出现蛋白尿等，如其他影响基底膜的病变Alport综合征[24]和薄基底膜肾病[25]，临床均以镜下血尿起病。

对于IgAN和HSPN病理分型，本文结果显示以Ⅲ和Ⅱ型常见，且不同临床分型之间病理类型差异无统计学意义，与国内文献一致[17]。本文病例治疗6个月时，IgAN和HSPN总有效率均接近100%。IgAN和HSPN其他临床3型(血尿和蛋白尿型、肾病综合征型和急性肾炎型)之间有效率差异均无统计学意义(P>0.05)。提示采用目前国内标准，IgAN和HSPN的临床分型、病理分型和预后方面差异无统计学意义(P>0.05)。

根据以上研究结果，提出以下看法：①鉴于目前国内IgAN和HSPN的临床分型标准欠明确且没有明显意义，建议重新定义。或仅根据临床表现分类：孤立性血尿、血尿和非肾病水平蛋白尿、血尿和肾病水平蛋白尿，与国外分型一致[26, 27]；或者与肾小球疾病的临床分类统一，即孤立性血尿型、肾小球肾炎型(血尿和非肾病水平蛋白尿)和肾病综合征型(血尿和肾病水平蛋白尿)，孤立性蛋白尿型有无再评估。在肾小球肾炎型中，可根据病程和临床程度分急性、急进性和慢性肾小球肾炎[28]。②临床分型中应该注意除外明显肉眼血尿对尿蛋白定量结果的影响，建议采用24 h尿白蛋白定量或尿白蛋白/肌酐[29]；尿蛋白阴性定义最好以尿微量白蛋白正常或尿蛋白/肌酐(mg/mg)<0.2或24 h尿蛋白定量<4 mg·m-2·h-1，不推荐24 h尿蛋白定量<150 mg，因为对于个别年龄小、体重轻的儿童(如3岁14 kg)，24 h尿蛋白定量140 mg即意味着10 mg·kg-1·d-1，不能认为是正常的。③建议统一IgAN和HSPN的病理分级/分型，牛津分类(MEST-C评分)或其他分类亦可，因为二者病理上本无明显区别，至于临床诊断，根据有无其他临床表现即可，也可以避免病理医师诊断偏差，无论临床诊断IgAN或HSPN病理结果均是一致的。④儿童IgAN和HSPN的治疗原则，儿童预期寿命或生命期限要远大于成人，对于成人可行、合理的维持、对症治疗原则，并不适用于儿童，建议对于儿童HSPN和IgAN始终以尽可能治愈为目的，以避免或减少患儿到成人期发生终末期肾病的可能性或率[28]。

综上所述，本文分析显示，目前国内临床上关于IgAN和HSPN的临床和病理分型标准欠明确，且无实用意义，为规范、统一肾小球疾病的临床分类，提议采用与肾小球疾病相同的临床分型，即孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、肾小球肾炎型和肾病综合征型4个分类，并统一IgAN和HSPN的肾脏病理分型，也许有利于更好的探讨二者不同临床、病理分型与治疗和预后的关系。当然对于IgAN和HSPN到底有无孤立性蛋白尿型，仍需要多中心、大规模、统一标准研究去证实，特别需要注意鉴别与IgAN无关的其他孤立性蛋白尿疾病伴肾脏IgA沉积的可能。