舌下含服尘螨制剂治疗变应性鼻炎有效性及安全性Meta分析

周文成 万文锦

[摘要] 目的 通过Meta分析评价舌下含服尘螨制剂治疗变应性鼻炎（AR）的安全性、有效性。 方法 检索尘螨变应原制剂舌下免疫治疗（SLIT）AR的随机对照研究（RCT），主要包括SLIT与安慰剂相比及SLIT与传统药物相比较的两类RCT。对纳入文献评价，提取相关文献的纳入数据进行Meta分析。对二分类变量采取风险比（RR）作为结局指标，对于连续性数值变量采取标准化均数差（SMD）或加权均数差（WMD）作为结局指标，并计算相应指标的95%可信区间。 结果 纳入文献16篇，其中10篇是SLIT与安慰剂组之间的RCT，另6篇是SLIT与常规药物治疗之间的RCT。Meta分析显示：在SLIT与安慰剂对照的RCT中，总有效率、鼻症状评分差异显著（RR=1.45，95%CI：1.29～1.63;WMD=-0.72，95%CI：-0.92～-0.52），而不良反应发生率、药物使用评分、治疗后血清sIgE、血清sIgG4 等差异无统计学意义，提示与安慰剂相比SLIT安全有效，而相应的血清学指标无明显变化。在SLIT与常规药物组的RCT研究中，总有效率、不良反应发生率、鼻症状评分及药物使用评分等均呈现出显著差异（RR=1.15，95%CI：1.00～1.33;RR=1.91，95%CI：1.01～3.59; WMD=-2.85，95%CI：-3.94～-1.75;SMD=-2.60，95%CI：-3.82～-1.37），提示与传统药物相比，SLIT可显著降低患者鼻部症状及常规药物的使用量。 结论 尘螨变应原SLIT治疗AR安全可靠，优于常规药物，但需高质量研究加以验证。

[关键词] 尘螨;舌下免疫治療;变应性鼻炎;疗效;鼻症状评分

[中图分类号] R765.21          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）30-0067-08

Meta-analysis of efficacy and safety of sublingual dust mite preparation in treatment of allergic rhinitis

ZHOU Wencheng   WAN Wenjin

Department of Otorhinolaryngology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Provincial People's Hospital， Nanjing   210029， China

[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of sublingual dust mite preparation in the treatment of allergic rhinitis（AR） by meta-analysis. Methods The randomized controlled trials（RCT） of AR treated with the dust mite allergen preparation sublingual immunotherapy（SLIT） were searched， including RCTs of SLIT and placebo and RCTs of SLIT and conventional drugs. The included literature was evaluated and relevant literature was extracted for Meta-analysis. Risk ratio（RR） was used as the outcome indicator for binary variables， and standardized mean difference（SMD） or weighted mean difference（WMD） were used as the outcome indicators for continuous numerical variables. The 95% confidence interval of the corresponding indicators was calculated. Results Sixteen articles were included， of which ten were RCTs of SLIT and placebo and the other six were RCTs of SLIT and conventional medication. Meta-analysis showed that of the RCTs of SLIT and placebo， the total effective rates and nasal symptom scores were significantly different （RR=1.45， 95%CI： 1.29 to 1.63; WMD=-0.72， 95%CI： -0.92 to -0.52）， while the incidences of adverse reactions， drug use scores， post-treatment serum sIgE and serum sIgG4 were not statistically different， suggesting that SLIT was safe and effective compared with placebo and no significant changes were found in relevant serological indicators. Of the RCTs of SLIT and conventional drugs， the total effective rates， incidences of adverse reactions， nasal symptom scores and drug use scores were all significantly different（RR=1.15， 95%CI： 1.00 to 1.33; RR=1.91， 95%CI： 1.01 to 3.59; WMD=-2.85， 95%CI： -3.94 to -1.75; SMD=-2.60， 95%CI： -3.82 to -1.37）， suggesting that SLIT can remarkably reduce the patients' nasal symptoms and dosage of conventional drugs compared to conventional drugs. Conclusion The dust mite allergen SLIT is safe and reliable in the treatment of AR， which is superior to conventional drugs， but needs high quality research as verification.

[Key words] Dust mites; Sublingual immunotherapy; Allergic rhinitis; Efficacy; Nasal symptom score

变应性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是个体接触过敏原后，由抗体免疫球蛋白E（IgE）介导的以发作性喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞为主要症状的鼻黏膜变态反应性炎症，是耳鼻喉科的常见疾病。近年来其发病率逐渐升高，严重影响患者的健康及生活质量。关于AR的治疗主要分为两类：一是常规的药物治疗包括鼻用或口服抗组胺制剂、鼻用皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂等，这类药物的主要治疗目的是控制发作期的症状，是一种不能改变AR病程的对症治疗。二是变应原特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT），是目前唯一的可改变变应性疾病自然病程的对因疗法，其中舌下含服免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）正在被越来越多的应用于临床变应性疾病的治疗[1]。

在我国尘螨变应原已经成为变应性鼻炎患者最常见的变应原，因此针对尘螨变应原的AR特异性免疫治疗具有非常重要的意义[2，3]。总的来说变应原舌下免疫疗法治疗气道变应性疾病的安全性及有效性已被国外多篇研究所证实，但关于尘螨单一变应原舌下特异性免疫治疗变應性鼻炎的随机对照研究却十分有限，且各独立研究的结果及相关血清学指标的变化趋势亦存在较大差异，目前尚缺乏尘螨变应原舌下特异性免疫治疗变应性鼻炎的系统评价。在国内自第一个针对粉尘螨变应原的舌下免疫制剂（畅迪）2006年面世以来，国内应用尘螨制剂舌下含服治疗变应性鼻炎的经验仅仅10余年，且目前的临床研究多是通过患者舌下免疫治疗前后自身对比来阐述舌下免疫的有效性，这其中难免会存在例如心理因素等对治疗结果的判定产生影响的混杂因素，而尘螨制剂舌下免疫治疗AR与传统药物治疗相比较的优劣至今尚存争议。鉴于尘螨变应原制剂舌下含服治疗变应性鼻炎在我国正越来越多的应用于临床，然而其安全性与有效性及其与传统药物治疗相比的优劣尚缺乏确定一致的认识，本研究将尘螨变应原舌下免疫治疗变应性鼻炎分别与安慰剂及传统药物治疗相比较，旨在系统评价舌下含服尘螨制剂治疗AR的安全性及有效性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1文献检索

检索英文数据库为Web of science、Pubmed、Embase、The Cochrane Library等，检索词为“allergic rhinitis、sublingual immunotherapy、randomized controlled trial、dust mite”。检索中文数据库为中国生物医学文献数据库、万方、维普、中国知网等，检索词为“变应性鼻炎、随机对照、舌下免疫治疗、尘螨”。英文检索起始时间为2000年1月，中文检索起始时间为2006年1月，检索截止时间均为2018年11月，检索词采用主题词和自由词相结合的方式构造检索策略。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：①舌下含服尘螨制剂[屋尘螨和（或）粉尘螨提取物在内的滴剂、片剂等]治疗变应性鼻炎的随机对照研究，包括SLIT vs安慰剂的随机对照研究或SLIT vs常规药物治疗的随机对照研究，各纳入研究的实验组与对照组具有基线可比性。②可从相应文献中提取出用于评价的指标数据，包括治疗有效率、不良反应发生率、鼻症状评分、药物使用评分、治疗后血清sIgE及sIgG4水平等。③入选研究的AR患者需符合相应地区诊疗指南的诊断标准，AR患者可伴或不伴哮喘。④使用牛津循证医学中心文献评价（Oxford CASP，2004）标准对所纳入文献进行评价，选取评价质量较高的研究。⑤为保证文献质量及研究的可靠性，英文文献选择在2000年之后进行的研究，杂志满足SCI（Science Citation Index）或SCIE（Science Citation Index Expanded）收录，中文文献需为2006年后的研究，所刊杂志需满足《中国科技期刊引证报告》及北京大学的《中文核心期刊要目总览》收录。排除文献标准：①非随机对照研究。②无法获取评价数据的文献。③纳入病例诊断不确切。④文献质量评价过低的文献。⑤重复发表的研究。⑥所刊杂志质量不符合要求。

1.3 结局指标

对纳入研究的临床数据进行提取，在SLIT与安慰剂的随机对照研究中主要提取两组的总有效率、不良反应发生率、鼻症状评分、药物使用评分及治疗后的血清sIgE及sIgG4浓度等数值资料。在SLIT与一般药物治疗的随机对照研究中，主要提取两组的总有效率、不良反应发生率、鼻症状评分、药物使用评分等数值资料。二分类变量采用相对危险度（RR）作为效应指标（有效率、不良反应发生率）进行分析，对于连续性数值变量使用加权均数差WMD（鼻症状评分）或标准均数差SMD（药物使用评分、血清sIgE及sIgG4浓度）作为效应指标。

1.4统计学分析

采用Review Manager 5.2软件统计分析，计算各研究的合并效应值及其95%可信区间（95%CI），绘制相应指标的森林图。对于研究纳入数量大于五个的指标，需以各研究的效应指标数值自然对数的标准误SE为纵坐标，以对应的效应指标数值为横坐标，绘制漏斗图以评估文献的发表偏倚。研究间异质性采用检验统计量I2表示，双侧I2<50%，P>0.05，被认为不存在明显异质性，使用固定效应模型分析。反之I2>50%，P<0.05，则认为各研究间有异质性，使用随机效应模型进行分析，并分析异质性产生的原因。P<0.05则认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献结果

经过全面检索各数据库，通过检索初步获得文献139篇，通过阅读标题、摘要、剔除重复后获得文献44篇，再次阅读全文排除数据无法提取、以过敏性哮喘病例为主及研究质量过低的文献28篇，最终16篇文献被纳入本研究[4-19]，其中SLIT vs安慰剂的随机对照研究10篇，SLIT vs一般药物治疗的随机对照研究6篇，文献的筛选流程及结果见图1。各纳入研究的基本特征见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率  各纳入研究采用的均为患者自评的方式进行有效率的评价，使用的效果判定标准为：①显效：维持阶段患者症状完全消失;②有效：维持阶段患者症状显著改善;③无效：治疗结束症状无明显改善，仍需口服药物或使用喷剂缓解症状。有效率为=（显效+有效例数）/总例数×100%。在SLIT vs安慰剂的随机对照研究中，共有3篇RCT报告了治疗的总有效率，其中Bergmann等[14]将实验组分为高剂量舌下免疫治疗组与低剂量舌下免疫治疗组分别与安慰剂组进行比较，在此我们均纳入Meta合成中。共867例研究对象，其中SLIT组494例，安慰剂对照组373例，以RR（相对危险度）作为结局指标进行Meta分析，异质性检验结果I2=94%>50%，P<0.00001，Meta分析显示舌下免疫治疗组总有效率高于安慰剂组，RR=1.45，95%CI：1.29～1.63，森林图结果见图2。在SLIT vs一般药物治疗的随机对照研究中，共有5篇RCT报告了治疗的总有效率，共399例研究对象，其中SLIT组198例，一般药物治疗组201例，以RR（相对危险度）作为结局指标进行Meta分析，异质性检验I2=70%>50%，P=0.009，Meta分析的结果显示舌下免疫治疗组总有效率高于一般药物治疗组，差异具有统计学意义，RR=1.15，95%CI：1.00～1.33，森林图结果见图3。

2.2.2 不良反应发生率  所有纳入研究的患者均未出现严重的全身性不良反应，出现的不良反应主要表现为口麻、皮疹、咳嗽和胃肠道反应等局部较轻的反应。在SLIT vs安慰剂的随机对照研究中，共有6项RCT对不良反应进行了报告，其中Bush等[12]将实验组分为低剂量与高剂量组分别与安慰剂组比较，在此一并纳入分析。共622例研究对象，其中SLIT组311例，安慰剂对照组311例。使用RR（相对危险度）作为结局指标行Meta分析，异质性检验I2=53%>50%，P=0.05，Meta分析的结果显示SLIT组不良反应与安慰剂组无显著差异，RR=1.48，95%CI：0.92～2.38，森林图结果见图4。在SLIT vs一般药物治疗的随机对照研究中，共有3项RCT对不良反应进行了报告，共271例研究对象，其中SLIT组137例，一般药物治疗组为134例。使用RR（相对危险度）作为结局指标行Meta分析，异质性检验结果I2=34%<50%，P=0.22，Meta分析的结果显示SLIT组不良反应的发生率要高于一般药物治疗组， RR=1.91，95%CI：1.01～3.59，森林图见图5。

2.2.3 鼻症状评分  用于观察记录的鼻部症状主要包括鼻塞、鼻痒、喷嚏及清涕，各纳入研究根据症状的严重程度予以评分。在SLIT vs安慰剂的随机对照研究中，共有6项RCT对鼻部症状进行了记录并评分，其中Bergmann等[14]将实验组分为高剂量组与低剂量组分别与安慰剂组进行比较，在此我们一并纳入分析。共898例研究对象，其中SLIT组505例，安慰剂对照组393例。以加权均数差（WMD）作为结局指标进行Meta分析，异质性检验结果为I2=87%>50%，P<0.05，Meta分析显示SLIT组鼻部症状评分显著低于安慰剂组，WMD=-0.72，95%CI：-0.92～-0.52，森林图结果见图6。在SLIT vs一般药物治疗的随机对照研究中，共有6项RCT对鼻部症状进行了记录评分，其中崔珑等[19]将实验组及对照组均分为高龄组与低龄组两个亚组，在此我们可将其看作不同年龄段的两个独立RCT研究分别予以纳入Meta分析。共523例研究对象，其中SLIT组258例，一般药物治疗组265例。以WMD作为结局指标进行Meta分析，异质性检验I2=96%>50%，P<0.05，Meta分析的结果显示SLIT组鼻部症状评分明显低于一般药物治疗组，WMD=-2.85，95%CI：-3.94～-1.75，森林图结果见图7。

2.2.4 药物使用评分  药物使用评分主要针对患者在控制过敏症状过程中使用的鼻喷糖皮质激素及抗组胺药物，各纳入研究对其进行记录并赋分值计算日平均用药评分用于评估变应性鼻炎的控制状况。由于各研究对药物使用频次及用量的赋分差异较大，故使用标准均数差（SMD）作为结局指标进行Meta。在SLIT vs安慰剂的随机对照研究中，共有3项RCT对日均药物使用进行了记录评分，共183例研究对象，其中SLIT组90例，安慰剂对照组93例。以SMD作为结局指标进行Meta分析，异质性检验I2=89%>50%，P<0.05，Meta分析的结果显示SLIT组药物使用评分与安慰剂组无显著差异，SMD=-0.88，95%CI：-1.92～0.15，森林图结果见图8。在SLIT vs一般药物治疗的随机对照研究中，共有4项RCT对日均药物使用进行了记录评分，其中崔珑等[19]将实验组及对照组均分为高龄组与低龄组两个亚组，在此我们可将其看作不同年龄段的两个独立RCT研究分别予以纳入Meta分析，共317例研究对象，其中SLIT组157例，一般药物治疗组160例。以SMD作为结局指标进行Meta分析，异质性检验I2=94%>50%，P<0.05，Meta分析的结果显示SLIT治疗组可显著降低药物的使用，SMD=-2.60， 95%CI：-3.82～-1.37，森林图结果见图9。

2.2.5 血清sIgE与血清sIgG4  血清sIgE指血清粉尘螨特异性免疫球蛋白E、血清sIgG4指血清粉尘螨特异性免疫球蛋白G4。在SLIT vs安慰剂的随机对照研究中，各有4项RCT对血清sIgE及血清sIgG4水平分别进行了記录，由于各研究的测量方法及测量结果单位差异较大故选用标准均数差（SMD）作为结局指标。在血清sIgE水平的Meta分析中，共纳入467例受试者，其中SLIT组231例，安慰剂对照组236例。以SMD作为结局指标进行Meta分析，异质性检验结果为I2=74%>50%，P<0.05，Meta分析显示SLIT组血清sIgE水平与安慰剂组无显著差异，SMD=-0.04，95%CI：-0.46～0.37，森林图结果见图10。在血清sIgG4水平的Meta分析中，共纳入457例受试者，其中SLIT组232例，安慰剂对照组225例。以SMD作为结局指标进行Meta分析，异质性检验I2=63%>50%，P<0.05，Meta分析的结果显示SLIT组血清sIgG4水平与安慰剂组无显著差异，SMD=0.20，95%CI：-0.15～0.55，森林图结果见图11。

2.3发表偏倚

在SLIT vs安慰剂的分析中，纳入研究超过五个的指标有不良反应发生率、鼻症状评分。分别用不良反应发生率、鼻症状评分的指标值（RR、WMD）自然对数的标准误（SE）为纵坐标，以效应指标值作为横坐标，绘制漏斗图，结果见图12A、B，漏斗图基本对称，未发现明显发表偏倚。在SLIT vs一般药物治疗的分析中，纳入研究超过五个的指标有治疗总有效率、鼻症状评分两项。分别以总有效率、鼻症状评分的指标值（RR、WMD）自然对数的标准误（SE）为纵坐标，以对应的指标值为横坐标，绘制漏斗图，结果见图12C、D，漏斗图基本对称，未发现明显发表偏倚。

3讨论

舌下含服免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）是特异性免疫治疗的一种给药方式，由于具有有效、安全、使用较方便等优点而越来越受到重视。自1998年世界卫生组织（WHO）推荐SLIT用于治疗变应性鼻炎以来，SLIT以其独特的优势已经成为治疗变应性疾病重要的一方面。在本研究中我们选取了临床最常见的尘螨变应原引起的变应性鼻炎作为研究对象，对其舌下免疫治疗进行系统评价，在尘螨制剂舌下免疫治疗变应性鼻炎的有效性方面主要的效应指标有总有效率、鼻部症状评分及药物使用评分。Meta分析结果显示与安慰剂组相比，SLIT组患者总有效率明显高于对照组，鼻部症状评分显著低于安慰剂对照组，而药物使用评分与安慰剂组无显著差异，由此可见SLIT对变应性鼻炎的治疗效果是肯定的，可显著缓解患者的鼻部症状，且并没有增加一般药物的使用（主要为应急使用）。Compalati E等[20]亦通过Meta分析的方式发现尘螨变应原舌下免疫治疗，可降低气道变应性疾病（变应性鼻炎、过敏性哮喘）的症状评分及应急药物的使用，从而证实了尘螨制剂SLIT的有效性，这与我们的结果基本一致。在尘螨变应原SLIT与一般药物治疗组的比较中，SLIT组总有效率显著高于对照组，鼻部症状评分及药物使用评分显著低于对照组。由此可见尘螨变应原SLIT的疗效优于一般药物治疗，对减轻过敏性症状及减少日均药物的使用具有重要意义，彰显了尘螨变应原SLIT相对于一般药物治疗变应性鼻炎的优势。

SLIT是一种经口腔黏膜给药并逐渐实现免疫耐受的特异性免疫治疗方法，相对于传统的皮下免疫疗法具有更好的耐受性，其不良反应主要表现在口腔不适及皮肤皮疹等局部较轻的反应且一般无需特殊处理即可自行缓解，极少发生严重的全身性的过敏反应[21]。由于目前尚缺乏标准的不良反应分级分类报告体系，因此大部分临床研究对不良反应的报告只是描述性说明。Cox等[22]统计了66项关于SLIT的临床研究，共包括4378例患者的1 181 654次用药均未见严重的不良反应，从而说明了SLIT的安全性，而我们的Meta分析结果亦显示与安慰剂相比，尘螨变应原SLIT无明显增加不良反应的发生，虽与传统药物治疗相比不良反应的发生率增加，但由于纳入研究及病例数量少，稳定性差，尚缺乏说服力，且在我们的Meta分析中所有纳入研究均未见严重全身不良反应的报道，多数不良反应均无需特殊处理，由此可见单一尘螨变应原舌下免疫治疗变应性鼻炎安全可靠。

AR是由IgE介导的变态反应性炎性疾病，在SLIT治疗过程中sIgE的变化方向目前尚无一致结论。Tonnel等[23]使用尘螨变应原进行为期1年的舌下免疫治疗后，实验组血清sIgE显著降低，而Wang等[18]进行的尘螨变应原舌下免疫治疗AR的随机对照研究却未发现实验组血清sIgE水平在舌下免疫治疗前、后及与安慰剂组相比存在差异。Radulovic S等[24]进行的一项包括各种过敏原的舌下免疫治疗Meta分析结果亦显示在SLIT治疗后，与安慰剂组相比血清sIgE无显著变化。我们的Meta分析结果也显示经尘螨变应原舌下免疫治疗后，安慰剂组与SLIT组血清sIgE无显著差异。对于这样的差异有研究认为SLIT治疗需在2～3年之后血清sIgE才会降低[25]，各研究结果的差异可能受到SLIT时间的影响。由此我们相信对于变应性疾病，虽然血清IgE水平增高是I型變态反应性疾病发生的一个关键环节，但尘螨变应原SLIT是否导致sIgE水平的降低或升高则有可能受到多种因素影响，如治疗时间、患者免疫状态、环境变应原持续暴露等。鉴于各研究对slgE变化的临床观察结果不一致，因此目前尘螨变应原sIgE水平监测尚无法与舌下免疫治疗临床疗效建立确定一致的关联。

IgG4是IgG的一个亚型，近年来有关IgG4参与I型变态反应性疾病的研究已越来越被临床重视。有研究显示舌下免疫治疗可提高IgG4水平，sIgG4可与sIgE竞争性结合特异性抗原，并可作为封闭抗体与B细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞表面的低亲和力的Fc受体结合，从而减少炎性细胞的活化及炎性介质的释放[26]。虽然越来越多的研究显示SLIT治疗后sIgG4浓度增加，但不同研究间差异较大，Tonnel等[23]进行的RCT研究显示尘螨变应原SLIT治疗1年后血清sIgG4水平未见明显变化。Bush等[12]研究发现IgG4在尘螨变应原低剂量SLIT组及安慰剂组均无明显升高而在高剂量组却显著升高。亦有研究表明sIgG4水平增长与免疫治疗时间呈现出一定的正相关性[27]。而我们的Meta分析结果亦显示在与安慰剂组相比时SLIT组sIgG4增长无统计学意义。由此我们认为尘螨变应原SLIT治疗过程中IgG4的升高与否可能具有时间及变应原剂量依赖性。目前对于IgG4抗体的作用机制依然不甚明了，尽管其表现出保护作用，但其升高究竟是暴露于高剂量过敏原下的继发性反应结果还是SLIT的免疫调节结果，目前尚无一致的结论[24]。

本文对近几年舌下含服尘螨制剂治疗变应性鼻炎的随机对照研究进行了综合分析，对各效应指标的纳入研究进行异质性检验可发现各研究间存在较大异质性，I2波动于53%～96%之间。这可能由于目前国内外对于舌下免疫治疗缺乏一个标准的治疗方案，导致各研究的纳入病例标准、治疗剂量、治疗时间及疗效评价指标及尺度不尽相同，由此造成了各研究之间较大的异质性，为综合分析造成困难，但这是目前阶段尚无法避免的。

綜合以上，我们认为尘螨变应原制剂舌下免疫治疗变应性鼻炎安全有效，不但可以改善患者的主观症状评价并可显著减少一般药物的使用量，不良反应轻，其疗效优于传统的药物治疗。血清学指标sIgE及sIgG4虽对变态反应性疾病的病理生理过程具有重要意义，但在舌下免疫治疗过程中的变化方向目前尚无一致的结果，尚不足以成为预测及评估治疗效果的指标，其作用及变化机制仍有待探索。由于纳入研究数量及质量的问题，以上结论未来依然需要更多的高质量RCT研究加以验证。

[参考文献]

[1] Porcaro F，Corsello G，Pajno GB. SLIT's prevention of the allergic march[J]. Curr Allergy Asthma Rep，2018，18（5）：31.

[2] 王成硕，张罗，韩德民，等. 北京地区变应性鼻炎患者吸入变应原谱分析[J]. 临床耳鼻咽喉科杂志，2006，20（5）：204-207.

[3] 丁俊杰，张建华，许芳，等. 上海地区890例变应性鼻炎患者吸入变应原谱分析[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2012（4）：164-166.

[4] 钱耀琴，范怡敏，顾洪亮，等. 粉尘螨滴剂治疗过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床研究[J]. 上海医学，2006，29（12）：841-845.

[5] de Bot CM，Moed H，Berger MY，et al. Sublingual immunotherapy not effective in house dust mite-allergic children in primary care[J]. Pediatr Allergy Immunol，2012， 23（2）：150-158.

[6] Guez S，Vatrinet C，Fadel R，et al. House-dust-mite sublingual-swallow immunotherapy（SLIT） in perennial rhinitis：a  double-blind，placebo-controlled study[J]. Allergy，2000，55（4）：369-375.

[7] Bozek A，Ignasiak B，Filipowska B，et al. House dust mite sublingual immunotherapy：A double-blind， placebo-controlled study in elderly patients with allergic rhinitis[J]. Clin Exp Allergy，2013，43（2）：242-248.

[8] Passalacqua G，Pasquali M，Ariano R，et al. Randomized double-blind controlled study with sublingual carbamylated allergoid immunotherapy in mild rhinitis due to mites[J].Allergy，2006，61（7）：849-854.

[9] 李胜，张伟红，张宏伟，等. 舌下含服粉尘螨滴剂治疗小儿变应性鼻炎的疗效及安全性[J]. 中国妇幼保健，2012，27（18）：2867-2868.

[10] Tseng SH，Fu LS，Nong BR，et al. Changes in serum specific IgG4 and IgG4/IgE ratio in mite-sensitized Taiwanese children with allergic rhinitis receiving short-term sublingual-swallow immunotherapy：A multicenter，randomized，placebo-controlled trial[J]. Asian Pac J Allergy Immunol，2008，26（2-3）：105-112.

[11] 宋薇薇，林小平，高军，等. 变应性鼻炎变应原特异性舌下含服免疫治疗1年疗效及安全性分析[J]. 中国耳鼻咽喉头颈外科，2010（12）：634-636.

[12] Bush RK，Swenson C，Fahlberg B，et al. House dust mite sublingual immunotherapy： results of a US trial[J]. J Allergy Clin Immunol，2011，127（4）：974-981.

[13] 庄严，王学艳，石海云. 粉尘螨滴剂治疗过敏性鼻炎的有效性及安全性[J]. 中国实验方剂学杂志，2011，17（14）：266-268.

[14] Bergmann KC，Demoly P，Worm M，et al. Efficacy and safety of sublingual tablets of house dust mite allergen extracts in adults with allergic rhinitis[J]. J Allergy Clin Immunol，2014，133（6）：1608-1614.

[15] 陈建军，孔维佳，项济生，等. 标准化粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎的半年期疗效及安全性研究[J]. 华中科技大学学报（医学版），2008，37（6）：823-827.

[16] Aydogan M，Eifan AO，Keles S，et al. Sublingual immunotherapy in children with allergic rhinoconjunctivitis mono-sensitized to house-dust-mites：a double-blind-placebo-controlled randomised trial[J]. Respir Med，2013， 107（9）：1322-1329.

[17] 谢利生，蒋银珠，黄群. 舌下免疫治疗儿童常年性变应性鼻炎疗效观察[J]. 重庆医学，2013（30）：3622-3623， 3625.

[18] Wang DH，Chen L，Cheng L，et al. Fast onset of action of sublingual immunotherapy in house dust mite-induced allergic rhinitis：A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Laryngoscope，2013，123（6）：1334-1340.

[19] 崔珑，王智楠，徐忠强，等. 舌下特异性免疫治疗不同年龄组儿童变应性鼻炎的长期疗效及安全性观察[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2013，48（1）：17-21.

[20] Compalati E，Passalacqua G，Bonini M，et al. The efficacy of sublingual immunotherapy for house dust mites respiratory allergy：Results of a GA2LEN meta-analysis[J]. Allergy，2009，64（11）：1570-1579.

[21] Canonica GW，Cox L，Pawankar R，et al. Sublingual immunotherapy：World Allergy Organization position paper 2013 update[J]. World Allergy Organ J，2014，7（1）：6.

[22] Cox LS，Larenas LD，Nolte H，et al. Sublingual immunotherapy：A comprehensive review[J]. J Allergy Clin Immunol，2006，117（5）：1021-1035.

[23] Tonnel AB，Scherpereel A，Douay B，et al. Allergic rhinitis due to house dust mites：Evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy[J]. Allergy，2004， 59（5）：491-497.

[24] Radulovic S，Wilson D，Calderon M，et al. Systematic reviews of sublingual immunotherapy（SLIT）[J]. Allergy，2011， 66（6）：740-752.

[25] Wachholz PA，Durham SR. Mechanisms of immunotherapy：IgG revisited[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol，2004，4（4）：313-318.

[26] Moingeon P，Batard T，Fadel R，et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy[J]. Allergy，2006，61（2）：151-165.

[27] 肖曉雄，黄东明，崔碧云，等. 屋尘螨脱敏治疗对变应性鼻炎及哮喘患者血清粉尘螨特异性IgG4抗体的影响[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志，2009，3（1）：34-38.

（收稿日期：2019-07-12）