白芍总苷对类风湿关节炎肝功能保护、佐治效果研究

居艳娟 李荣平 郭迪斌

[摘要] 目的 研究白芍總苷胶囊的佐治效果及对甲氨蝶呤、来氟米特联合治疗的类风湿关节炎患者的肝功能保护作用。 方法 选择2018年8～11月来我院就诊的120例类风湿关节炎患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，各60例。对照组采用甲氨蝶呤、来氟米特联合治疗，观察组在对照组治疗方法的基础上加用白芍总苷胶囊治疗。治疗24周后，观察比较两组治疗前后超敏C反应蛋白、类风湿因子和DAS28评分结果，肝功能异常发生率和治疗后总有效率。 结果 观察组治疗后肝功能异常发生率10.00%、超敏C反应蛋白（6.12±1.66）mg/L、类风湿因子（101.82±2.36）U/mL、DAS28评分（2.18±0.71）分;对照组肝功能异常发生率36.67%、超敏C反应蛋白（9.65±2.07）mg/L、类风湿因子（145.74±2.69）U/mL、DAS28评分（3.98±0.84）分，观察组各项评价指标明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 白芍总苷胶囊可以降低甲氨蝶呤、来氟米特联合治疗类风湿关节炎患者时肝功能异常的发生率，并有辅助治疗的作用，能提高治疗后的总有效率，值得临床广泛使用。

[关键词] 白芍总苷胶囊;甲氨蝶呤;来氟米特;类风湿关节炎;肝功能

[中图分类号] R593.22          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）30-0034-04

Study on the protective effect and therapeutic effect of total glucosides of paeony on liver function in rheumatoid arthritis

JU Yanjuan LI Rongping GUO Dibin   FENG Xueqin

Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College in Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

[Abstract] Objective To study the curative effect of total glucosides of paeony and its protective effect on liver function on rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate and leflunomide. Methods 120 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from August to November 2018 were selected as subjects. They were randomly divided into control group and observation group， with 60 patients in each group. The control group was treated with methotrexate and leflunomide. The observation group was treated with total glucosides of paeony based on the treatment of the control group. After 24 weeks of treatment， the results of high-sensitivity C-reactive protein， rheumatoid factor and DAS28 scores， the incidence of liver dysfunction and the total effective rate after treatment were observed and compared between the two groups. Results The rate of liver function abnormalities（10.00%）， high-sensitivity C-reactive protein （6.12±1.66）mg/L， rheumatoid factor （101.82±2.36）U/mL， and DAS28 score （2.18±0.71） in the observation group. The rate of liver function abnormalities（36.67%）， high-sensitivity C-reactive protein （9.65±2.07）mg/L， rheumatoid factor （145.74±2.69）U/mL， and DAS28 score （3.98±0.84） in the control group. The evaluation indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）. Conclusion Baizhi total glycoside capsule can reduce the incidence of liver dysfunction in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate and leflunomide， and has the effect of adjuvant therapy， which can improve the total effective rate after treatment and is widely used clinically.

[Key words] Total glucosides of paeony; Methotrexate; Leflunomide; Rheumatoid arthritis; Liver function

类风湿关节炎是临床常见的以慢性、炎性滑膜炎为主的自身免疫性疾病，多发于手、足小关节，具有多发性、对称性、侵袭性等特点，严重时可导致关节畸形、功能丧失[1]。目前该病的病因尚未明确，有研究表明[2]其发病可能与遗传、感染或性激素有关。近年来，类风湿关节炎的诊断、治疗和评价方法均有较大的进展，尤其是甲氨蝶呤、来氟米特联合使用是治疗中、重度类风湿关节炎的方案之一，临床疗效比较可靠，但是药物引起的不良反应也比较大，特别是肝功能异常的发生率比单用其中一种药物时有明显的增高。白芍总苷胶囊是一种新型的植物类抗风湿药[3]，该药同时具有抗炎、免疫调节和保护肝脏的作用。本文针对白芍总苷胶囊的佐治效果及对甲氨蝶呤、来氟米特联合治疗的类风湿关节炎患者的肝功能保护作用进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年8～11月来我院就诊的120例类风湿关节炎患者作为研究对象，分为观察组和对照组，每组60例。观察组中男21例，女39例;年龄20～66岁，平均（40.12±4.37）岁;病程1～10年，平均（4.59±0.53）年。对照组中男23例，女37例;年龄21～65岁，平均（39.81±4.42）岁;病程0.8～10年，平均（4.63±0.46）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

对照组给予甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5 mg×100片）、来氟米特片（大连美罗制药有限公司，国药准字H20080047，规格：10 mg×12片）联合治疗，口服甲氨蝶呤片，1次/周，10 mg/次;来氟米特，1次/d，10 mg/次。观察组在对照组的基础上加服白芍总苷胶囊（宁波立华制药有限公司，国药准字H20055058，规格：0.3 g×36粒），2次/d，0.6 g/次。允许疼痛较重的患者使用非甾体抗炎药，如果患者研究前已使用除尼美舒利外的该类药物，可以继续使用;如果患者没有使用过，统一使用双氯芬酸类药物;糖皮质激素类药物的使用由医生根据患者的病情决定，必要时选择泼尼松（≤10 mg/d），研究前已经使用过激素的患者，激素的剂量应≤10 mg/d，且剂量没有改变超过30 d。两组均持续治疗24周。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能异常发生率  在治疗的第0、2、6、8、12、24周分别检查肝功能指标，主要检查项目有天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT），如果上述两項指标超出正常上限值的1.5倍，则判定为肝功能异常。两组患者均于抽血前8 h开始禁食、禁水，第2天清晨按照实验室检验流程，由同一检测小组的护理人员采集血液样本，然后送至检验室，使用同一台全自动生化分析仪测定血清AST和ALT。

1.3.2实验室各项检查指标  在开始治疗前和治疗24周后，分别记录两组患者的超敏C反应蛋白（hs-CRP）、类风湿因子（RF）的实验室检查指标。两组均于抽血前8 h开始禁食、禁水，第2天清晨按照实验室检验流程由同一检测小组的护理人员采集血液样本，然后送至检验室，采取干式免疫荧光法对超敏C反应蛋白进行检测;使用速率散射比浊法检测类风湿因子。在治疗前和治疗24周后，根据DAS28评分法[4]对患者病情进行评分。根据患者关节肿痛数和实验室指标客观评价疾病的活动性。DAS28<2.6分提示病情缓解，DAS28>3.2分提示疾病活动，DAS28>5.1分提示疾病高度活动。

1.3.3 治疗后总有效率  根据《中药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则》[5-6]评定两组患者治疗12周时的总有效情况，分为临床治愈、显效、有效和无效四个等级，总有效率=临床治愈率+显效率+有效率。治疗后关节疼痛、肿胀、晨僵等主要症状和体征消失或基本消失，实验室检查指标正常或者接近正常，为临床治愈;治疗后关节疼痛、肿胀、晨僵等主要症状和体征的好转幅度以及实验室检查指标的改善幅度均大于50%，为显效;治疗后关节疼痛、肿胀、晨僵等主要症状和体征的好转幅度以及实验室检查指标的改善幅度为30%～50%，为有效;治疗后关节疼痛、肿胀、晨僵等主要症状和体征以及实验室检查指标均没有变化，甚至加重，为无效。

1.4 统计学处理

采用SPSS23.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后肝功能异常发生情况比较

观察组治疗后发生肝功能异常总数为6例，发生率为10.00%;对照组治疗后发生肝功能异常总数为22例，发生率为36.67%;观察组肝功能异常发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2两组治疗后肝功能异常发生时间比较

治疗2周、6周、12周和24周时，两组患者的肝功能异常情况比较，24周两组均无肝功能异常病例，可见两组患者的肝功能异常均在治疗12周内出现，见表3。

2.3两组治疗前后各项指标结果比较

治疗前两组各项指标差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组各项指标均有所好转，观察组类风湿因子（101.82±2.36）U/mL、超敏C反应蛋白（6.12±1.66）mg/L、DAS28评分（2.18±0.71）分，与对照组比较有明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4 两组治疗后总有效情况比较

治疗12周后观察组治疗后总有效例数为52例，总有效率为86.67%;对照组治疗后总有效例数为44例，总有效率为66.67%;观察组治疗后总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

3讨论

类风湿关节炎是以手、足小关节多发性、慢性滑膜炎为主要表现的全身免疫性疾病，患者发病时体内免疫活性细胞异常激活，因此该病的治疗原则为早期治疗、联合治疗和强化治疗，主要治疗方法为抗炎和免疫抑制[7-8]。联合治疗是指同时使用两种或者两种以上的抗风湿药物治疗类风湿关节炎，其中甲氨蝶呤、来氟米特联合治疗是现阶段比较受推崇的治疗方案之一[9-11]，对类风湿关节炎的疗效比较可靠。但是由于这兩种药物的代谢主要在肝脏，联合应用时可能导致肝毒性的增加，长期使用还可能加重肝脏的负担，从而引起肝纤维化，副作用较大，需与其他药物配合服用[12-13]。

口服甲氨蝶呤的吸收比较快，肝脏内药物浓度为血浆内药物浓度的1～8倍，一次性大剂量使用或小剂量持久应用可以导致血清丙氨酸氨基转移酶升高，引起药物性肝炎，进而造成肝硬变[14]。来氟米特口服后吸收也比较快，该药可以很快的在胃肠黏膜和肝脏内转变为半衰期较长的活性代谢产物，引起氨基转移酶升高，并停留在肝、肾和皮肤中长达15～18 d，引起肝细胞持续受损。白芍总苷属于一种糖苷类成分，提取自白芍，为抗炎、免疫调节药物中一种，主要成分有芍药苷、羟基芍药苷、芍药内酯苷等。研究发现[15]白芍总苷具有抗炎镇痛、免疫调节作用，可以改善类风湿性关节炎患者的病情，对减轻患者的症状和体征有辅助作用。该药物还有明显的保肝作用，保肝作用强弱和剂量有密切关系。还有研究表明[16]，白芍总苷可以对抗肝组织中的氧自由基的产生，诱发氧自由基的消除，从而达到对肝脏的保护作用。

本研究显示，加服白芍总苷观察组中，患者的肝功能异常发生的例数为6例，比没有加服白芍总苷的对照组有明显减少;两组患者肝功能发生异常的时间均为治疗12周以内，12周后无新增肝功能异常病例;上述两项结果说明白芍总苷可以有效保护患者的肝脏功能免受甲氨蝶呤、来氟米特的侵害。治疗后类风湿因子（101.82±2.36）U/mL、超敏C反应蛋白（6.12±1.66）mg/L、DAS28评分（2.18±0.71）分，与对照组比较有明显好转;治疗后总有效率为86.67%，比对照组有明显提高;上述两项提示白芍总苷对类风湿关节炎具有佐治作用，可以改善类风湿关节炎患者的实验室检查指标，提高治疗后的总有效率。

综上所述，采用甲氨蝶呤、来氟米特联合用药治疗类风湿关节炎有一定疗效，同时在其方案中使用白芍总苷胶囊，可以明显降低肝功能异常发生率，从而提高其治疗的耐受性、依从性，而且白芍总苷胶囊对类风湿关节炎还具有辅助治疗作用，可以改善患者症状，提高治疗后的总有效率，值得临床广泛使用。

[参考文献]

[1] 巫婷婷，何荣，刘江南，等. 来氟米特片联合白芍总苷胶囊治疗类风湿关节炎的疗效观察[J]. 临床医药实践，2015，42（5）：342-345.

[2] 王淼，杨盼. 异甘草酸镁联合白芍总苷治疗类风湿关节炎并肝功能异常的疗效及对免疫功能和肝功能的影响[J]. 世界中医药，2017，12（5）：1081-1084.

[3] 刘岳，王芳，黄慈波，等. 嗜酸性粒细胞增多症并高滴度类风湿因子的类风湿关节炎一例[J]. 中华风湿病学杂志，2015，19（7）：483-484.

[4] 陈庆平，史雅峰，沈斯瑶，等. 类风湿关节炎实验室诊断指标与DAS28评分相关性的研究[J]. 陕西医学杂志，2012，41（11）：1469-1470.

[5] 韩丹. 双醋瑞因联合甲氨蝶呤和来氟米特治疗老年人类风湿关节炎的疗效分析[J]. 中华老年医学杂志，2014， 33（7）：775-778.

[6] 龚媛. 来氟米特与甲氨蝶呤联合小剂量激素治疗类风湿关节炎的临床疗效及不良反应分析[J]. 当代医学，2016， 22（27）：133-134.

[7] 王红权，詹杰. 白芍总苷治疗类风湿关节炎药理作用及机制[J]. 医药导报，2015，34（2）：199-201.

[8] 余海燕，彭剑虹，叶雪英，等. 来氟米特和白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效及安全性[J]. 中国医学创新，2018，15（27）：8-12.

[9] 周聪聪，孟云蛟，顾志峰，等. 中老年类风湿关节炎患者应对方式与生活质量、疾病状态的相关性[J]. 中国老年学杂志，2018，38（8）：1998-2000.

[10] 陈赵玲，刘岐焕，刘婧依，等. 白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎效果观察[J]. 中华实用诊断与治疗杂志，2017，31（7）：700-702.

[11] 张虹，范宏涛. 白芍总苷对类风湿关节炎患者的血脂影响[J]. 中国临床药理学杂志，2016，32（7）：597-599.

[12] 魏志萍，洪芬芳，杨树龙，等. 中药治疗类风湿关节炎的机制研究进展[J]. 中国老年学杂志，2017，37（7）：1808-1812.

[13] 岑筱敏，梁燕，谢其冰，等. 类风湿关节炎疾病活动度四种评价方法的比较研究[J]. 四川大学学报（医学版），2015，46（2）：280-284.

[14] 孟彪，高立珍. 赵和平教授对类风湿关节炎西药不良反应的中药治疗经验[J]. 风湿病与关节炎，2016，5（7）：37-39.

[15] 李善敬. 来氟米特与甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎的疗效分析[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2015，32（28）：4250-4251.

[16] 叶华，苏茵，李茹，等. 早期类风湿关节炎分类标准的全国多中心临床验证[J]. 中华风湿病学杂志，2014，18（12）：802-805.

（收稿日期：2019-06-10）