以脑出血为首发表现的妊娠滋养细胞肿瘤一例

王卉菲，郭宇婧，刘艺，王敏，贾赞慧

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是由胎盘滋养细胞异常增生引起的一组异质性相关病变[1]，可发生于任何类型的妊娠后，如足月产、早产、流产等。但GTN的临床表现多种多样，可表现为阴道不规则出血、子宫不均匀增大、腹痛等，但因组织学类型不同，有患者就诊时发现已有阴道、肺、肝、脑等部位的转移。本文介绍吉林大学第二医院（我院）收治的1例年轻女性以脑出血就诊，就诊后结合病史及各种辅助检查，最终确诊为GTN合并脑转移及肺转移。

1 临床资料

患者 女，25岁，因突发意识不清4 h于2016年12月4日凌晨就诊于我院急诊科。患者4 h前无明显诱因突发意识不清，意识水平进行性加重，约2 h前完全呼之不应，不能对答，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。患者孕2产1，末次月经：2016年9月25日。查体：患者深昏迷状态，格拉斯哥昏迷评分（GCS）4分，呼吸节律不稳定，无自主睁眼，双侧瞳孔不等大，左右直径比约2.0 mm/4.5 mm，无对光反射。右侧肢体偶可自主活动，双侧肢体肌张力高，双侧Babinski征阳性，项强4横指。行头部计算机断层扫描（CT）检查示（见图1a）：右侧额叶可见大片状高密度影，CT值约64 HU，周围环绕低密度水肿带，双侧侧脑室、第三脑室、第四脑室内可见高密度影，大脑纵裂密度增高，中线结构略向左移位。既往20个月前行剖宫产术，2个月前行人工流产术，否认其他疾病及传染病病史。临床初步诊断：脑疝、脑出血（右侧额叶）、妊娠未确认。遂从急诊科转入神经外科行颅骨血肿清除术+去颅骨骨瓣减压术+气管切开术，术后给予对症支持治疗，患者生命体征平稳。术后查血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG） 示 14 037.00 mIU/mL（正常值：0.50～2.67 mIU/mL），妇科彩色超声（彩超）示（见图 2a）：子宫后位，正常大，宫腔线清，内膜厚0.4cm，宫壁回声不均匀，肌层可见少量点状强回声；双卵巢正常大，回声欠均；双附件区未及明显包块。彩色多普勒血流显像（CDFI）示：未见异常血流信号，盆液厚1.0cm。结合患者病史、血hCG及彩超回报情况，怀疑滋养细胞疾病，遂连续2周监测4次血hCG水平持续呈高水平（＞10%）（见表1），同时行头部 CT（见图 1b）：右侧额叶内可见片状高低混杂密度影，大脑纵裂内见条形液体密度影，双侧侧脑室、第三脑室、第四脑室内可见高密度影，中线结构略向左移位。胸部CT示（见图3a）：两肺纹理增多，右肺上叶可见结节状高密度影及斑片影，边缘光滑，气管及主支气管开口通畅，纵隔未见肿大淋巴结。综合患者病史、临床表现及相关检查，诊断为滋养细胞肿瘤，伴肺转移及脑转移。患者病情稳定后，于2016年12月28日转入肿瘤科。评估患者情况，患者为人工流产术后2个月，hCG水平维持在104 mIU/mL以上，伴有脑转移及肺转移（Ⅳ期，高危组），综合评估患者病情后，考虑采用EMA-CO方案联合化疗，给予依托泊苷0.15 g（d 1～2），放线菌素 D 0.5 mg（d 1～2），甲氨蝶呤（MTX）0.15 g静脉推注、0.3 g持续静脉滴注12 h，亚叶酸钙在MTX后24 h静脉滴注，长春地辛 4 mg（d 8），环磷酰胺 0.9 g（d 8）。化疗 2个周期后复查hCG水平恢复正常。行胸部CT提示（见图3b）：右肺上叶结节影，右肺上叶斑片影较前明显吸收。随后患者EMA-CO方案继续化疗3个周期，于第5个周期时行鞘内MTX注射治疗，依次将含有地塞米松2.5 mg、MTX 12.5 mg共7.5 mL注入蛛网膜下腔。化疗第5个周期结束，监测血hCG持续处于正常水平，患者于2017年4月21日出院。随访4个月，复查患者血hCG处于正常水平，妇科彩超示（见图2b）：子宫后位，正常大，宫腔线清，内膜厚0.6cm，宫壁回声不均匀，肌层可见少量点状强回声；右卵巢正常大，回声正常，左卵巢未显示；双附件区未及明显包块。CDFI：未见异常血流信号，盆液厚1.0cm。胸部CT提示（见图3c）：右肺上叶结节影缩小。

图1 患者治疗前后脑CT变化

图2 患者治疗前后妇科彩超变化

表1 患者血hCG监测结果 （mIU/mL）

2 讨论

2.1 GTN发病基础GTN可发生于任何类型的妊娠后：大约50%的GTN病例发生于葡萄胎后，25%发生于流产或异位妊娠后，25%发生于足月产或早产后[2]。GTN具有侵袭性和广泛转移的倾向，约30%的GTN患者在诊断时伴有其他脏器转移，大多数是肺（80%）、阴道（30%）、肝脏（10%）及脑（10%）[3]。对于患者在各种类型的妊娠结束后血hCG持续高水平必须引起重视，若不及时治疗可严重危及患者生命。所以，早期诊断、治疗GTN是降低其发病率和死亡率的关键[4]。

图3 患者治疗前后胸部CT变化

2.2 GTN诊断GTN的诊断基于多种方法综合评价[5]，包括连续检测血hCG水平、临床表现、影像学检查、组织学检查等，根据国际妇产科联盟（FIGO）诊断标准，血hCG异常是其主要的诊断依据[6]，其他方法辅助诊断。连续检测血hCG水平：①对于葡萄胎后发生GTN，结合临床表现连续检测血hCG，若呈现下述情况，可诊断为GTN：a.怀疑GTN后，于1、7、14、21日4次测定血hCG均处于高水平状态并持续3周或者更长时间；b.怀疑GTN后，于1、7、14日3次测定血hCG呈上升状态并持续2周或者更长时间；c.组织学确诊为绒毛膜癌。②对于其他妊娠状态后发生GTN：出现异常阴道出血及肝、肺、脑等器官转移的表现，结合血hCG异常，可诊断为GTN。临床表现：患者可出现不规则阴道出血，腹痛，子宫不均匀增大，并出现阴道、肺、肝、脑等器官转移。影像学检查：①超声检查，可初步判定子宫内是否存在原发病灶；②CT或磁共振成像（MRI）检查，初步确诊为GTN时行肺、肝、脑等部位的CT或MRI，以判断是否存在转移病灶。组织学检查：组织学常辅助诊断，若病灶组织病理确诊，则以组织学确诊为准。

2.3 GTN脑转移的临床表现及治疗GTN脑转移症状多样，神经系统的症状依据转移病灶的部位及大小有所不同。一般认为，脑转移先经过血液转移、颅内小动脉瘤体栓塞的过程，可表现为一过性脑缺血的症状；随后肿瘤组织不断增生形成脑瘤，可出现头痛、偏瘫甚至昏迷等症状；当瘤体增大，产生破坏性症状，可造成脑出血，导致颅内压升高，甚至脑疝。当患者初次就诊出现喷射性呕吐、言语障碍、偏瘫甚至昏迷等神经系统受损等表现，且伴有hCG水平升高时，须警惕是否为GTN伴有脑出血，应详细询问患者病史，并结合妇科彩超及动态监测血hCG水平以确诊，且全面评估是否存在其他器官的转移。据报道，83.9%的GTN脑转移患者同时伴有肺转移，与其他原发肿瘤脑转移相比，GTN脑转移表现出更严重的出血[6]及复发[7]倾向。对GTN脑转移伴出血的患者，首先对症治疗，改善患者病情，稳定患者生命体征[8]。依据FIGO（2000年）评估患者分期及预后，对于GTN伴脑转移的患者，无论其预后评分是否≥7分（现数据表明，预后评分低危与高危以13分为界对治疗及预后更具有指导作用[8-9]），分期均归为Ⅳ期，为高危患者，治疗采用多药联合化疗方案[8,10-11]，最常用的是EMA-CO方案，hCG降至正常水平后巩固2～3个周期，联合或不联合手术切除耐药病灶或放疗治疗脑转移[12]，但脑转移患者的预后相对于无脑转移患者较差[13]，排除早期因脑出血等各种原因死亡的患者，GTN伴脑转移5年总生存率为81.5%[10]。有学者提出，对于脑转移患者，将MTX输注量增加到1 g/m2将有助于药物穿过血脑屏障，或鞘内注射MTX 12.5 mg，利于良好的控制转移灶[8,14]。同时，也可在化疗后给予全脑放疗，或使用立体定向伽马刀放疗，可治疗化疗后残留的脑转移病灶。但近期也有研究指出，全脑放疗或鞘内注射MTX并未明显提高脑转移患者的5年生存率[10]，这一辅助治疗是否使患者获益仍有待商榷。

综上所述，尽管自发性脑出血以脑血管畸形和动脉瘤多见，但对于育龄期特别是近期有妊娠史的患者，出现原因不明脑出血应考虑GTN脑转移的可能，应详细了解病史、全面进行体格检查，妇科彩超、血hCG等均有利于本病的诊断。对于颅内占位效应明显，颅内压明显升高甚至脑疝的患者，应该积极进行开颅手术清除血肿和肿瘤组织，手术应达充分减压目的。在控制患者病情后，推荐以EMA-CO为首选联合化疗方案，但是否辅以鞘内注射或放疗仍有待探讨。本例患者采用EMA-CO方案连续化疗5个周期，辅以鞘内注射MTX，随访4个月血hCG一直处于正常水平，为GTN合并脑转移的治疗提供了参考，对临床有一定的实际应用价值。