评价沙格列汀与格列美脲对T2D患者BMI及低血糖发生率的影响

2019-12-26陈科艳司马全徐贵丽

西南国防医药 2019年11期

黄倩，陈科艳，余昉，司马全，徐贵丽

2型糖尿病(T2D)是一组以高血糖为特征的代谢疾病，典型的临床症状为烦渴、乏力、多饮、多食、多尿。近几十年来，T2D的全球患病率一直在增加，据国际糖尿病联盟(IDF)统计，全球有4.51亿糖尿病患者[1]，糖尿病已成为全球性的健康问题。沙格列汀和格列美脲是常用的口服降糖药物，沙格列汀通过抑制DPP-4酶的活性降低血糖；格列美脲可促进胰岛素的释放，为磺脲类降糖药。多项研究表明，T2D患者在服用沙格列汀或者格列美脲后会出现低血糖，但两者低血糖不良反应发生率的差异尚未有定论。本研究通过检索整理沙格列汀和格列美脲单用、分别联合二甲双胍或者甘精胰岛素治疗T2D的随机对照临床试验数据进行Meta分析，比较沙格列汀与格列美脲低血糖不良反应的发生率。因体重增加也是两种药物常见的副作用，故同时分析比较二者对体重的影响，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：研究类型：随机对照临床试验（RCT）；研究对象：成年2型糖尿病患者；处理措施：研究组给予沙格列汀单药治疗或者联合二甲双胍、甘精胰岛素治疗；对照组给予格列美脲单药治疗或者联合二甲双胍、甘精胰岛素治疗；结局指标：体质指数（BMI）、低血糖发生率，纳入的文献必须包含上述指标之一。排除标准：文献综述、会议摘要、病例报告、新闻、专家讲座论坛；重复文献；数据缺失文献。

1.2 检索策略本研究在万方数据库、中国知网、维普数据库、中国生物医学数据库中，以“沙格列汀”、“格列美脲”和“2型糖尿病”为主题词进行检索；在 Embase、Pubmed和 Cochrane library中，以“saxagliptin”、“glimepiride”、“type 2 diabetes”为检索词进行检索。检索时间为建库至2019年7月。

1.3 数据提取和质量评价文献检索和数据提取过程均由两名研究人员独立完成，然后进行汇总，汇总核对时如有分歧，通过讨论决定是否纳入。使用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具评价文献质量。

1.4 数据分析数据分析软件为RevMan5.3。使用相对危险度OR值作为计数资料的效应尺度；对于连续性变量，使用x±s进行分析。各个效应量均以95%置信区间（95%CI）表示。通过χ2检验和I2统计量来评估纳入文献间的异质性，P＜0.05为差异有统计学意义。使用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献情况图1为文献筛选流程图，共纳入25篇符合条件的文献[2-26]。在纳入的25篇文献中，7篇为两单药对比文献，14篇关于联合二甲双胍、4篇关于联合甘精胰岛素的研究（表1）。其中18篇研究[2-5,7,9-16,20,22,24-26]提供了具体的随机分配方法，4篇研究[6,8,17,18]未提及随机分配方法，3篇研究[19,21,23]随机分配方法风险性较高；所有研究结局数据均完整报道，但都未提及分配隐藏的方案。

图1 文献筛选流程

2.2 结局指标

2.2.1 低血糖发生率 19个研究[3-21]报道了药物治疗后的低血糖反应，异质性检验的结果为：I2=0%，P=1.00。采用固定效应模型进行分析，结果发现沙格列汀低血糖发生率低于比格列美脲[OR=0.16，95%CI(0.12～0.21)，P＜ 0.01]（图 2）。按处理措施进行亚组分析，结果显示，沙格列汀无论是单用还是联合二甲双胍，它的低血糖发生率都低于格列美脲（单用：[OR=0.17，95%CI(0.09～0.35)，P＜ 0.01]；联合二甲双胍：[OR=0.15，95%CI(0.11～0.21)，P＜ 0.01]）。

2.2.2 BMI变化共有14篇研究[2,3,8,9,11,12,17,18,20,22-26]报道了患者治疗前后BMI的变化，异质性检验的结果为：I2=83%。利用随机效应模型进行Meta分析，结果显示MD=-1.57，95%CI(-2.28～-0.86，P＜ 0.01)（图3），表明与格列美脲相比，沙格列汀在控制BMI方面有显著优势。按处理措施进行亚组分析，结果显示当沙格列汀联合用药时，它对BMI的控制效果优于格列美脲（联合二甲双胍：[MD=-1.12，95%CI(-1.87～-0.37)，P＜ 0.01]；联合甘精胰岛素：[MD=-3.04，95%CI(-3.78～-2.30)，P＜ 0.01]）。

2.3 发表偏倚分析对BMI和低血糖发生率两个结局指标作发表偏倚分析，绘制漏斗图。两个结局指标均未发现明显的发表偏椅（图4）。

3 讨论

到目前为止，T2D的病因和发病机制仍不完全明确，胰岛素抵抗和分泌不足是其主要特征。而体重增加可加重胰岛素抵抗[27]，不利于血糖的控制，还会增加心血管疾病的发生风险[28]。血糖过低的现象也经常在糖尿病患者治疗的过程中出现，它会导致患者不适、甚至危及生命。故在选用降糖药物时，必须考虑药物对患者BMI及低血糖的影响。

本研究纳入的25项RCTs的疗程在12～52 w，人群多为中国人。研究结果显示，在控制患者BMI变化方面，总体上沙格列汀组优于格列美脲组。但亚组分析的结果显示两药单用时，差异无统计学意义[MD=-0.47～95%CI(-1.54～0.60)，P=0.39]），这可能是因为此亚组才纳入了3项RCT，样本量太小，提示大样本量分析的必要性。在低血糖发生率上，沙格列汀无论是单用还是联合二甲双胍，低血糖发生率都显著低于格列美脲组。这可能是因为沙格列汀是通过升高胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的水平来调节血糖的。而GLP-1是以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛β细胞的，当患者体内葡萄糖水平低于一定的值，GLP-1将不会再起作用，故低血糖发生率较低[29]。