原发性胆汁性胆管炎有无合并干燥综合征的异同

文振华，姚芳玲，凌 青，李敬扬

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种表现为慢性胆汁淤积的器官特异性自身免疫病。PBC可以合并多种自身免疫病，文献报道，高达35.3%的PBC患者合并干燥综合征（SS）[1]。SS是一种多系统受累的免疫性疾病，合并SS的PBC在治疗上较单纯的PBC复杂，前者预后更差[1]，但更早的文献认为，在两种疾病共存的情况下，PBC和SS的病情均相对较轻[2]。这些尚未达成共识的临床问题值得人们进一步探索。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择2008年12月～2018年11月株洲市中心医院住院和门诊治疗的112例成年初治的PBC患者（住院69例，门诊43例），将其中PBC合并SS患者作为PBC-SS组，单纯PBC患者作为PBC组。入组标准：符合PBC国际诊断分类标准（美国肝脏病学会2000年版）[3]，并除外肝外胆管梗阻及其他肝病，如各种急慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、α-抗胰蛋白酶缺乏症及其他自身免疫性肝病等；合并SS的诊断同时满足SS的国际诊断分类标准（2002年美国欧洲共识小组修订版）[4]，并除外其他结缔组织病继发的SS，只纳入原发性SS患者。

1.2 评价指标 收集患者初次确诊时下列指标检测或评价结果：（1）生化和免疫学指标：肝功能、类风湿因子（RF）、凝血酶原时间（PT）和免疫球蛋白（Ig）等生化指标均由本院临床检验中心完成；抗核抗体谱（ANA）、抗SSA和抗SSB抗体采用欧盟试剂公司试剂盒通过免疫印记法检测；抗gp210、抗AMA和抗sp100抗体采用德国胡曼公司试剂盒通过免疫印记法检测，以上抗体检测均由医院风湿免疫科实验室完成。（2）肝功能：根据患者临床表现和肝功能检测结果，按照Child-Pugh分级标准[5]进行肝功能评分。（3）肺间质病变：对胸部X片可疑双下肺间质病变或有相关呼吸道症状或体征（如慢性干咳、气促和双下肺Velcro啰音等）的患者，进行肺部高分辨CT检查确诊。（4）SS的客观检查：对于有口干眼干主观症状的患者进行专科检查。眼科检查：包括角膜染色和Schirmer试验；口腔科检查包括唾液流率和唇腺活检。阳性结果参照2002年干燥综合征国际诊断分类标准判定[4]。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析，计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 PBC-SS组共49例，PBC合并SS的发病率为43.8%，病程平均为（18.71±8.72）个月，平均年龄（48.71±9.22）岁，其中男 2 例（4.1%）；PBC组共 63例，平均病程（16.59±9.83）个月，平均年龄（50.12±10.59）岁，其中男 3 例（4.8%）。 合并症：高血压病15例 （13.4%，其中PBC-SS组7例、PBC组8例），糖尿病 6例（5.4%，其中 PBC-SS组 4例、PBC组2例）；家族史：一级亲属患有SS者2例（1.8%，均在PBC-SS组）。两组性别、年龄、病程及合并疾病等比较均无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 临床资料比较 相比于PBC组，PBC-SS组的口干、眼干症状更常见（P＜0.05），肺间质病变更多见（P＜0.01），肝功能的 Child-Pugh评分更低（P＜0.05），见表 1。

2.3 免疫学指标比较 相比于PBC组，PBC-SS组的抗SSA/SSB抗体阳性率更高，免疫球蛋白IgG升高更多见，RF的滴度更高（P＜0.05，表 2）。

表1 两组临床资料比较

表2 两组免疫学指标比较

3 讨论

PBC和SS均为自身免疫病，PBC和SS有类似的发病机理，两者都是典型的自身免疫性上皮炎，靶组织中CD4+T细胞的浸润凋亡、分泌性IgA的作用十分类似[6-7]，因此，两者常常合并出现，国内外的文献报道，PBC合并SS的发生率从21%到81%不等[8]。本组PBC合并SS的发病率为43.8%，与我国台湾地区报道的35.3%发病率最接近[1]，提示人种或地区差异在发病中的作用不同。

PBC和SS还有类似的临床表现，如单纯PBC可以出现类似SS的口干眼干症状，但唾液流率和角膜染色等客观指标往往达不到SS的诊断标准；单纯SS也可以出现肝损伤，少数患者甚至可以出现类似PBC明显升高的ALP和GGT，但一般同时合并转氨酶的升高，把SS合并PBC与SS原发病导致的肝损伤进行鉴别诊断的意义重大，因为SS的肝损伤激素治疗疗效佳，且极少发展为肝硬化，但PBC的肝损伤对激素的反应差，易进展为肝硬化，熊去氧胆酸才能延缓或阻止其发展为肝硬化。这类患者若能检出PBC的特异性抗体则鉴别诊断不难，但部分抗体阴性的病人可能需要肝活检才能确诊。本文PBC-SS组就有2例没有PBC的特异性抗体，因为GGT、ALP明显升高且对激素反应差，行肝活检后确诊为PBC。Matsumoto等[9]报道，PBC-SS比单纯PBC更容易出现淋巴细胞浸润性非化脓性胆管炎。

PBC和SS又有不同，从易感基因、免疫学、临床表征到治疗均有很大差异。PBC具有器官和组织特异性，常隐匿起病，主要累及肝内小胆管，导致慢性胆汁淤积，早期往往无临床症状，甚至直到肝硬化才就诊。而SS的免疫损伤相对广泛，其中外分泌腺为主要靶器官，患者常因泪腺和涎腺的功能受损而出现眼干、口干。本研究也发现，PBC-SS组的眼干口干明显更多见（客观专科检查也证实了这一点），这些不适往往促使患者及时求医，这也解释了为什么本研究中PBC-SS组的Child-Pugh评分更低，肝硬化更少见。Uddenfeldt等[2]也报道，合并SS的PBC肝脏病理多在早期阶段（肝脏组织学的Ⅰ～Ⅱ期）。这种现象并不意味着合并SS的PBC更轻，而是SS相关的临床症状会让PBC患者更早就医、更早确诊。在更长随访时间的研究中，合并SS的PBC与单纯PBC患者的肝硬化发生率类似，但长期预后更差，其中SS导致的肺间质病变可能是两者生存期差异的重要原因[1]。本研究中PBC-SS组肺间质病变的发生率明显升高（30.6%vs 3.2%），这是否会成为影响患者长期预后的决定性因素，尚需要进一步观察。值得一提的是，虽然与文献报道一样，单纯PBC也可以出现肺间质病变[10]，但PBC继发的肺间质病变临床罕见，故首先应该明确是否因为合并了SS。

自身免疫病大多有相对特异的自身抗体，如抗AMA抗体是PBC的特异性抗体，而抗SSA抗体与SS密切相关。因此，本研究中PBC-SS组抗SSA抗体自然更常见。抗SSB抗体阳性率低，一般只伴随抗SSA抗体出现，它们均属于抗核抗体谱，检测价格较为昂贵，且检验流程复杂，不宜作为初筛。本研究还发现，RF和IgG在PBC-SS组明显更高，尤其是高IgG在PBC-SS组多见（83.7%），而单纯PBC组极少见（3.2%），提示IgG有成为PBC是否合并SS初筛指标的潜质。Selmi等[6]指出，PBC可以引起免疫球蛋白IgM升高，但IgG的明显升高多见于合并SS的患者。值得注意的是，针对SS的激素和免疫抑制剂治疗可以降低IgG水平，因此，IgG检测在初治病人中更有价值。

在治疗方面，张烜等[11]指，出糖皮质激素和（或）免疫抑制剂可以改善合并SS或IgG升高的PBC的生化指标。在IgG和（或）ALT明显升高的PBC患者中，除了考虑合并SS，还要注意有无合并自身免疫性肝炎，糖皮质激素和（或）免疫抑制剂改善的是这两种合并疾病的肝损伤，而对单纯PBC的疗效缺乏足够证据（布地奈德除外）[12]。此外，PBC-SS患者还要兼顾肝外脏器的治疗，尤其是肺间质病变的疗效可能决定患者的长期预后。

综上所述，PBC有无合并SS在临床和免疫学上均有很大不同，使得治疗和临床结局上也有不同。应充分掌握这些异同，熟悉SS的临床表现，可以使隐匿的PBC患者更早确诊，而早期识别合并SS的PBC才能更全面的治疗。