类天疱疮群流行病学及致病因素

刘阳春，王译曼，李 丽

类天疱疮群是一组由自身抗体攻击基底膜区的抗原，产生以表皮下水疱为主要表现的自身免疫性疾病，包括大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)，黏膜类天疱疮(mucous membrane pemphigoid, MMP)，抗p-200类天疱疮(anti-p200 pemphigoid),妊娠类天疱疮(pemphigoid gestationis, PG)，线状IgA大疱性皮病(linear IgA bullous dermatosis, LABD)，获得性大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa acquisita, EBA)，疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis, DH)，结节性类天疱疮(pemphigoid nodularis,PN)以及较罕见的类天疱疮如生殖器类天疱疮、抗p-450类天疱疮等多个种类。本文就几种常见的类天疱疮各自的地域分布及发病特点、基因易感性及诱发因素等方面展开综述。

1 流行病学

BP是最常见的自身免疫性表皮下大疱病，在西欧、北欧及新加坡等地区多见[1]。该病好发于70岁以上的老年人，平均发病年龄为74岁。许多研究表明，80岁之前该病好发于女性，之后男性更为多见。90岁以上该病的发病率是60岁人群发病率的300倍[2]。80岁以上人群中，平均每年每百万人口中有150至300人发病，50岁以下人群中，年发病率小于0.5/百万人群[3]。中欧地区年发病率为20/百万人群[4]。英国的年发病率目前为66/百万人群[5]。法国的年发病率也呈逐年递增趋势，在过去的15年中，从7.4/百万人群增长到22/百万人群[6]。以色列北部研究发现，BP发病率在2000-2015年间增长了1.9倍[7]。患有BP的病死率是同年龄同性别普通人群的6倍，平均年病死率为6%～41%[8]。来自法国的多个疾病中心回顾研究发现，在英国BP患者年病死率为19%，是正常人群的2倍，法国年病死率为38%，美国年病死率为24%，德国年病死率为29%[5]。高病死率可能与高龄，较长的住院时间，治疗药物的副作用，中枢神经系统疾病、糖尿病等基础病，以及并发症如心衰、肾衰及恶性肿瘤等相关[1]。

MMP主要表现为黏膜受损，以口腔黏膜受累最为多见。每百万人群中约有25人起病。德国和法国发病率较低，平均每年每百万人群中分别约有0.9和1.3个新发病例[5]。该病好发于40岁之后，平均发病年龄在60至65岁之间，女性多于男性，比例为2比1[9]。其中，抗层黏连蛋白332型具有较高的死亡率[5]。DH是乳糜泻疾病引发的一种牵连皮肤表现，好发于对进食麦粉类食物易感的人群，常见于青年男性(15～40岁)，老年人也可见[10]。每10万人口中约有0.4至2.6个新发病例[11]。该病在高加索人群中较为常见，亚洲人群中较为罕见[12]。在欧洲地区，平均每年每10万人群中约有11.5至75人患病[10]。抗p-200类天疱疮最早是在1996年由Zillikens和 Hashimoto等首次报道，50至91岁均可发病，平均发病年龄为69岁，75%是男性发病[13]。PG是一种较罕见的类天疱疮，每5万名孕妇中约有1人发病[14]。多见于首次怀孕的女性，常于怀孕的第4到6个月发病，也可见于产后期，以30岁至40岁的女性发病为主。随着产次的增加，该病再发率呈增加趋势[15]。LABD是由IgA抗体攻击位于基底膜带透明层的自身抗原引发的表皮下大疱病。有小于5岁和大于60岁两个发病高峰[16]。平均每年每百万人口中约有0.5至2.3人起病，以成人多见[17]。德国年发病率为0.2/百万人群，新加坡年发病率为0.3/百万人群，法国年发病率为0.5/百万人群。该病好发于亚洲的印度、泰国，以及非洲的突尼斯、马里等地[18]。EBA较罕见，好发于女性，任何年龄均可发病，有20岁和70岁两个发病高峰[19]。全球平均每年每百万人口中有0.5人发病,东亚地区发病率较高[20]。塞尔维亚发病率较低，年发病率为0.08/百万人群。法国平均每年每百万人口中约有0.17至0.26人发病，中欧、新加坡及科威特地区，平均每年每百万人口中约有0.2至0.5人发病[13]。目前我国还尚未完善有关自身免疫性表皮下疱病发病率的相关统计，未来有待建立关于多区域多中心疱病发病率的数据库，这将为我们进一步了解此类疾病有深远指导意义[21]。

表1 不同国家BP年病死率Table 1 BP mortality of different countries

BP:大疮性类天疱疮

2 基因易感性

基因、环境因素及自身免疫情况等均在自身免疫性疾病的致病机理中扮演重要角色[22]。

BP是由自身抗体攻击位于基底膜带的半桥粒蛋白BP180和BP230引发的自身免疫病[23]。在高加索人群中，BP的发生与等位基因HLA-DQB1*0301相关，该等位基因还见于伊朗、美国及德国人群[24]。在日本人群中，BP的发生则与等位基因DRB1*04, DRB1*1101 及DQB1*0302相关[1]。新研究发现，中国人对该病的易感性与等位基因HLADQB1* 05∶01相关[24]。

很多研究表明，MMP的发生与等位基因HLA-DR4，HLA-DQB1*0301及HLA DRB1*1503相关。MMP常见抗原为BP180，层黏连蛋白332，Ⅶ型胶原蛋白及整合素α6β4，其中以攻击BP180的C端区域最为多见[9]。系列研究发现DH的发生是由人类白细胞抗原介导的免疫反应，多由进食含谷蛋白的食物所致。常见自身抗原有表皮型谷氨酰胺转移酶(TG3)，组织型谷氨酰胺转移酶(TG2)，麦醇溶蛋白，其中以TG3最为多见[4]。该病的发生与HLA-B8,DR3，和DQw2单倍型等位基因的表达相关[25]。在高加索人群中，超过90%的患者表达HLA-DQ2单倍型，剩余10%的患者以表达HLA-DQ8多见，而这些等位基因位点在亚洲人群中较为罕见[12]。

抗p-200类天疱疮是一种较罕见的自身免疫性大疱病，主要靶抗原是分子量为200 kDa的层黏连蛋白γ1的C端，该蛋白主要位于透明层的底端[13]。PG多由自身抗体攻击BP180NC16A抗原表位所致，然而BP230也可见。有报道称该病的发生与等位基因HLA-DR3,DR4及DQ2相关[15]。其中，HLA-DR3见于61%～80%的PG人群，HLA-DR4见于52%的PG人群，HLA-DR3和HLA-DR4共同可见于43%～50%的PG患者。90%以上的病人发病与等位基因C4*QO相关[26]。LABD的发生与等位基因HLA-B8，CW-7以及DR3单倍型相关[27]。该病的常见抗原为BP180胞外区域分子量为97-kDa和120-kDa的蛋白[4]。EBA是由抗体攻击基底膜带的VII型胶原蛋白引起，与特定的HLA分型相关。非裔美国人中，该病的发生与等位基因HLA-DR2相关，而在非裔法国人中，该病的发生与等位基因HLA-DRB1*15∶03相关。韩国人群中该病的发生与等位基因HLA-DRB1*13相关[13，27]。

表2 类天疱疮相关等位基因Table 2 Related alleles of pemphigoid diseases

BP:大疮性类天疱疮; MMP:黏膜类天疱疮; PG:妊娠类天疱疮; LABD:线状IgA大疱性皮病; EBA:获得性大疱性表皮松解症; DH:疱疹样皮炎

3 药物

药物是自身免疫性表皮下疱病的一大诱因[22]。

治疗糖尿病的药物二肽基肽酶-IV抑制剂是诱发BP的一大因素，其中以维达列汀最为显著，男性患者比女性患者更易受影响，这可能与等位基因HLA-DQB1_03∶01的表达相关。因此该类药物在男性患者中应慎用[28]。同时二肽基肽酶-IV抑制剂也是MMP的一大诱因。来自法国的研究发现，313例MMP患者中有24例是由于服用二肽基肽酶IV抑制剂所致[7]。其他药物如镇痛药，呋塞米，青霉素，卡托普利，抗精神病药等也可增加BP 发生的风险[1]。抗神经系统疾病的药物如肌松药、安定药、醛固酮受体拮抗剂等也极大地增加了BP的发病率[29]。抗生素，降压药以及非甾体类消炎药等药物均可诱发LABD。万古霉素是常见的药物之一，好发于老年人，停药后LABD患者的病情可缓解[17]。

4 相关因素

自身免疫性表皮下疱病的发生还与其他疾病密不可分。中枢神经系统疾病如多发性硬化，帕金森病，痴呆，中风，眩晕及癫痫等大大增加了BP的发病率，这是由于BP180也在中枢神经系统中的皮质、海马区、杏仁核及小脑等部位表达[13]。其中首次中风发作的病人BP发生率明显增高，这是由于中风发作可引发血脑屏障破坏，从而激发自身抗原抗体反应所致[30]。Forsti等[31]研究发现，蛛网膜下腔出血患者患BP的人数是正常人的2.1倍，颅内出血患者患BP的人数是正常人的2.6倍，脑梗死患者患BP的人数是正常人的1.8倍。法国疱病研究团队[32]称患帕金森病和痴呆的患者，本病的发病率是普通人的三倍，患中风和癫痫的患者，本病的发病率是普通人的两倍。痴呆还与本病的复发相关。其他精神类疾病如精神分裂症，单极及双极障碍等也明显提高了本病的发病率[31]。乳糜泻及疱疹样皮炎均可诱发BP，乳糜泻患者和疱疹样皮炎患者患BP的概率分别是普通人群的2倍和22倍[25]。BP也与银屑病密切相关，研究发现该病患者常有银屑病病史[13]。来自欧洲的研究发现，帕金森病、心衰及慢性肾病明显提高了BP的3年病死率。同时患有多种神经系统疾病的BP患者的病死率，明显高于单纯患BP的患者[33]。严重药疹如Stevens-Johnson综合征以及烧伤所致的黏膜受损可促使MMP的发生[5]。日本研究发现，抗p-200类天疱疮的发生与银屑病密切相关，三分之一以上的患者有银屑病病史[34]。Saffari等[35]研究发现,PG的发生与乳糜泻疾病密切相关，二者有相同的血清学表现，且均与等位基因HLA-DR3、HLA-DR4相关。患有系统性红斑狼疮的患者更易患EBA，尤其是有西班牙及非洲血统的人群，这是由于EBA和系统性红斑狼疮均与等位基因HLA-DR2相关[5]。68%以上的克罗恩病患者含Ⅶ型胶原蛋白的抗体，抗VII型胶原蛋白抗体也可在溃疡性结肠炎患者中检测到，因此EBA的发生可能与以上两种疾病相关[36]。

自身免疫性表皮下疱病的发生还与感染、紫外线照射、食物、物理创伤等因素密切相关。低蛋白血症，放疗，烧伤，紫外线照射，应激因素，感染(尤其是疱疹病毒感染)极大地增加了BP发生的风险[1，28，37]。同时感染、紫外线照射等因素也可诱发MMP和EBA[38]。食用含谷蛋白的食物，紫外线照射及创伤等因素均可诱发乃至加重DH，因此DH患者应避免食用含谷蛋白的食物，如面包、饼干等；取而代之可食用淀粉类食物，如米饭、马铃薯等。但在无麸质饮食的同时，需确保充足维生素、纤维等营养物质的摄入，以避免不均衡膳食导致心脑血管疾病的发生[37]。

5 结语

大疱性类天疱疮、黏膜类天疱疮、妊娠类天疱疮等各种各样的类天疱疮构成了类天疱疮群。不同类天疱疮有其特定的流行病学特点。然而，有些罕见类天疱疮的病因及流行特点尚不明确。药物、食物、感染及物理等因素均可诱发此类疾病。未来研究的关键是探明各个类天疱疮的病因及发病机制，避免诱发及加重因素，以期达到预防本病及降低病死率的目的。