非诺贝特治疗难治型原发性胆汁性胆管炎的有效性和安全性

李春蕾，杨云娇，曹逸涵，孙晓川，王 立，张奉春

原发性胆汁性胆管炎(最初被称为原发性胆汁性肝硬化，primary biliary cholangitis/cirrhosis, PBC)是一种以肝内小胆管炎症、破坏及进一步导致纤维化为主要病理表现的慢性胆汁淤积性肝病。目前被批准的公认有效的治疗是熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)，但约40%患者对UDCA应答不佳，这部分患者的疾病进展更快，预后更差[1]，被归为“难治型PBC ”，目前能选择治疗难治型PBC的二线药物十分有限。

目前已有部分关于贝特类降脂药用于PBC治疗的循证医学证据[2-5]，但主要是研究苯扎贝特用于PBC的疗效，且国内缺乏贝特类用于难治型PBC的循证医学证据。本研究尝试在对难治型PBC患者维持原有UDCA治疗的前提下加用非诺贝特，以观察非诺贝特用于难治型PBC的安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 对象

PBC患者来自2017年1月至2018年12月北京协和医院风湿免疫科门诊或住院病例，符合美国肝脏病学会2009年修订的PBC临床诊断指南；经UDCA 13～15 mg/(kg·d)治疗6个月后碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和/或γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transferase, GGT)和/或总胆红素(total bilirubin，TBil)未达到正常的患者认定为难治型[6]；排除并发其他肝病(如病毒性肝炎、酒精性肝硬化等)及肝功能失代偿者，存在重要脏器衰竭、严重感染或其他严重并发症者，处于妊娠、准备妊娠或哺乳期者，有严重药物过敏史或过敏体质者，预计存活期不超过1年者。本研究2015年6月由北京协和医院伦理委员会审核通过，全部受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

本试验为单臂研究，所有入组患者在继续之前剂量UDCA治疗的基础上，加用非诺贝特200 mg/d口服。监测并记录患者入组前和入组后3、6、12个月时的血常规、肝功能、血脂等生化指标，监测药物相关的不良反应发生情况，比较各时间点生化指标的变化。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 受试者基本资料

入组受试者19例，其中男性3例，女性16例，平均年龄(52±12)岁，随诊时间3～24个月。入组时平均初始ALP(210.2±113.2)U/L，平均初始GGT (258.5±201.2)U/L，平均初始天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST) (58.3±30.6)U/L，平均初始丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT) (55.6±40.0) U/L，平均初始TBil (18.4±10.4)μmol/L。抗核抗体(anti-nuclear antibody, ANA)阳性19例；抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)阳性17例，AMA-M2阳性17例(192～ 800 U/mL)，抗GP210抗体阳性2例，抗SP100抗体阳性5例。

2.2 安全性评估

随诊第3个月，1例患者因TBil升高(44.8 μmol/L→66.4 μmol/L)退出试验，余受试者均未报告严重不良反应，未发现显著血常规、尿常规、肾功能等其他生化指标异常。

2.3 有效性评估

2.3.1 生化指标变化：对各受试者在基线(0)，加服非诺贝特3、6、12个月时的生化指标进行监测，发现服用非诺贝特后患者的ALP、GGT、ALT、AST、TBil水平呈下降趋势(表1)，其中ALP、GGT和AST治疗前后变化比较，差异有统计学意义(图1)。

2.3.2 免疫球蛋白变化：受试PBC患者加用非诺贝特前后血清IgG、IgA变化未见显著统计学差异(P>0.05)，IgM变化具有统计学意义(P=0.046)。

2.3.3 血脂变化：加用非诺贝特后，PBC患者血脂水平亦有所改善，甘油三酯(triacylglycerol，TG)、血清总胆固醇(cholesterol，CHO)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平较服药前显著降低，差异有统计学意义(P值分别为0.041，0.000和0.000)；高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平服药前后未见显著差异(表2)。

表1 受试PBC患者治疗前后生化及免疫指标变化Table 1 Biochemical and immunological changes of n=19)

ALP:碱性磷酸酶； ALT:丙氨酸氨基转移酶； AST:天冬氨酸氨基转移酶； GGT:γ-谷氨酰转肽酶； TBil:总胆红素

图 1受试患者生化指标变化曲线

Fig1Biochemical changes of patients

ALP:碱性磷酸酶； GGT:γ-谷氨酰转肽酶； AST:天冬氨酸氨基转移酶

表2 受试PBC患者治疗前后主要血脂变化Table 2 Changes in blood lipids of PBC patients

TG:甘油三酯； CHO:血清总胆固醇； LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇

2.3.4 病情进展情况：19例患者均无进展到肝硬化失代偿期。

3 讨论

UDCA是目前唯一公认有效的PBC一线治疗药物，但接近一半的患者不能对其产生良好应答。PBC相关的临床研究主要以血清ALP、AST、GGT、TBil等生化水平的变化作为评价应答和预后的指标[1, 7-8]，本文也以此作为主要终点。UDCA应答不良患者常预后较差，更快地进展至肝硬化甚至肝功能衰竭，而针对这部分患者的二线治疗却十分有限，且存在不良反应大、价格昂贵等问题。因此，探索针对UDCA应答不良的PBC患者的治疗十分必要。

非诺贝特属于贝特类降脂药，是一种过氧化物酶体增殖体活化受体(peroxisome proliferator activated-receptors, PPARs)激动剂，临床上常用于高脂血症的治疗。有相当比例的PBC患者存在高脂血症[9]，部分患者在使用贝特类降脂药治疗高脂血症的过程中，同时观察到了ALP、GGT和AST水平降低，从而开始了贝特类药物用于治疗胆汁淤积性疾病的探索。贝特类降脂药改善胆汁淤积的作用机制尚不明确，但有基础研究提示可能与PPAR激活及其相关通路有关。PPAR激活后，可通过抑制胆汁酸合成酶如胆固醇7-α羟化酶(cholesterol 7-alpha-hydroxylase or cytochrome P450 7A1，CYP7A1)等的表达减少胆汁酸的合成，亦可通过上调外转运体如多药耐药蛋白3(multiple drug resistance 3，MDR3)的表达增加胆汁的排泌，还有研究发现PPAR的激活可在下游通过调控NF-κB等转录因子抑制炎症反应[10]。贝特类药物用于高脂血症治疗的已知不良反应包括血肌酐升高、转氨酶升高、肌酸激酶升高及横纹肌溶解(发生率很低)和消化道不适等，副作用较小，用于UDCA应答不良的PBC患者治疗可能颇具潜力。

既往贝特类降脂药用于治疗UDCA应答不良PBC患者的临床研究中，并未发现严重的不良反应。曾有研究报道少数患者出现烦渴、腹部不适、肌酸激酶升高、肌痛等不良反应，多为自限性，数日后可消失[11-12]。在一个入组100例患者的苯扎贝特治疗PBC的随机对照试验中，苯扎贝特组血肌酐较基线水平升高5%，20%患者出现了肌痛，3例患者因转氨酶升高超过5倍正常上限而停药[2]。本研究纳入19例患者，仅1例患者因TBil显著升高而停药，其他患者未出现严重不良反应，耐受较好。

本试验入组19例UDCA应答不良的PBC患者，在原有UDCA 13～15 mg/(kg·d)治疗基础上加用非诺贝特200 mg/d口服，随访期间患者的血清ALP、GGT 和AST水平均较基线显著下降，与国外关于苯扎贝特的试验中观察到的结果[2]基本一致。在非肝硬化患者中，血清ALP、GGT和AST的水平往往与病情进展和组织破坏的程度平行[13]，而UDCA治疗6～12个月后的ALP水平与患者预后强相关，ALP显著降低甚至恢复正常的PBC患者生存率显著高于其他患者[1]。因此，本研究患者加用非诺贝特后生化指标的好转可能预示病情缓解和预后改善。除了胆酶的升高，大量PBC患者亦存在以IgM为主的血清免疫球蛋白的升高。研究表明，血清IgM的升高与小叶内胆管损伤相关，与淋巴细胞性肝细胞碎片坏死、小叶炎症反应等也有一定关系[14]。本研究观察到受试患者血IgM较基线水平显著下降，Dohmen等[15]关于非诺贝特用于无症状PBC的研究也报道了类似的发现，提示非诺贝特可能有助于减轻PBC患者肝脏的炎症反应，减少组织破坏，延缓疾病进展。此外，PBC患者往往并发高甘油三脂血症和高胆固醇血症，血脂的升高常与病情进展相关。另一方面，由于胆固醇是合成胆汁酸的原料，降低血胆固醇水平可能有助于减少胆汁酸合成，减轻淤胆和肝损伤。部分研究曾报道他汀类降脂药可降低PBC患者的ALP、GGT、IgM等生化和免疫指标[16-18]，但他汀类也可导致急性胆汁淤积型肝炎而不适用于肝功能已经受损的PBC患者。非诺贝特可改变PBC患者的血脂谱，降低其TG、CHO水平[5]，本研究也证实了这一点，印证了PBC患者使用非诺贝特降脂的可行性。

本研究也存在一定的局限性。该研究作为探索性研究，仅做了单臂分析，接下来拟开展随机对照双盲试验。但由于入组的均为UDCA应答不佳患者，加用非诺贝特之前患者的ALP/GGT水平处于相对稳定的较高水平，因此治疗前后的比较也具有一定意义。另外，入组患者数目相对较少、随访时间较短，加上仅ALP、GGT和AST等生化指标的改善可能难以充分评估患者的病情进展情况和预后。由于PBC进展较为缓慢，本研究入组患者尚未进展至肝硬化期，血清白蛋白水平、凝血酶原时间等指标尚未出现明显异常，其梅奥评分的改善等指标亦不适用。出于伦理考虑，肝脏组织学变化亦尚未探究。

综上所述，本研究初步证明了非诺贝特用于UDCA应答不良PBC患者治疗的安全性和有效性。对患者肝脏组织学和长期预后的影响有待更长时间的随访和进一步研究。相对于有限的其他二线治疗方式而言，非诺贝特安全有效、不良反应小、价格适中，具有很好的应用前景。随着药物作用机制的进一步明晰和循证医学证据的进一步积累，贝特类降脂药有望为更多难治型PBC患者带来福音。