过敏性鼻炎集群皮下注射免疫治疗二例

朱月香，李丽莎，杨冬明，刘 敏，关 凯，余春晓

过敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是一种常见病，发病率高达25%～35%，已经成为一个全球健康问题，其对患者的生活质量有显著不良影响，并加重患者的经济负担[1]。过敏性鼻炎和过敏性哮喘可能是同一疾病的不同表现，有20～50%的过敏性鼻炎患者会发展为过敏性哮喘[2]，未控制的喘息和憋气也会严重影响患者的工作和生活。过敏性鼻炎/哮喘的治疗分为对症治疗和对因治疗。对症治疗常用药物包括口服抗组胺药，鼻喷/吸入糖皮质激素，吸入支气管扩张剂，白三烯受体拮抗剂等，严重时患者还需口服或静脉注射糖皮质激素。这些药物都在用药期间可控制症状，停药后症状可能复发，且都有引起药物不良反应的风险[3]。

过敏性鼻炎/哮喘的对因治疗即为变应原特异性免疫治疗(allergen immunotherapy, AIT)，这是目前世界卫生组织推荐的唯一能够改变AR/哮喘自然病程的疗法[4]，在过敏性疾病中的应用已有100余年的历史。基于多个高质量临床研究的荟萃分析表明，AIT可以显著减轻患者鼻炎/哮喘症状，减少对症治疗的药物用量，从而改善患者的生活质量[5-6]。国内AIT主要采用皮下注射途径，即皮下注射免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)。SCIT分为两个阶段，剂量递增期和维持治疗期。在剂量递增期，分多次注射不同剂量的变应原制剂，从微量逐渐增加至目标最大剂量，从而诱导患者对注入的变应原产生免疫耐受；其后在维持治疗期，患者持续接受固定的最大剂量注射，以巩固维持耐受效果。传统注射方案在剂量递增期每周行1～2次变应原注射，逐次缓慢增加剂量，递增阶段耗时数月。而改良的集群免疫治疗则每周就诊1次，每次就诊连续注射2～3针，可在1个月以内快速达到维持治疗剂量，节约患者的时间和花费[4]。目前在国内集群免疫治疗应用不多，尤其是花粉集群免疫治疗的报道很少。本文报道2例接受集群免疫治疗的过敏性鼻炎(伴或不伴哮喘)患者，旨在评价集群免疫治疗的安全性，为在临床进一步推广这一改良方案打下基础。

1 病例资料

病例1，女性，55岁，主因“间断鼻痒、流涕、眼痒2年余”来本院就诊。患者2年前开始，每年于8～9月发作鼻痒、流涕、喷嚏症状，伴眼痒、眼红，不伴咳嗽、喘憋。查体：无皮疹，鼻黏膜苍白水肿，双肺呼吸音清。辅助检查：变应原皮内试验(北京协和医院变应原制剂室，北京，中国)：蒿属花粉风团10 mm×11 mm，红晕30 mm×40 mm；血清特异性免疫球蛋白E(sIgE,ImmunoCAP，赛默飞，美国)：总IgE 230.57 KU/L,艾蒿sIgE 5.61 KUA/L。结合病史与辅助检查，诊断为过敏性鼻炎。经知情同意，予以蒿属花粉皮下注射集群免疫治疗，剂量递增期具体步骤如表1所示。每次注射30 min后评估患者症状，监测血压、脉搏、呼吸、血氧饱和度、动态肺功能，并记录注射部位局部反应、全身不良反应等，当天注射完成后在医院留观1 h，无不适方可离院，并分别于离院3、6 h后电话询问患者有无不良反应。具体注射后反应如表2所示，全身过敏反应仅出现1次，即在第21天，注射第三针蒿属花粉2号药(原液1∶100稀释)0.25 ml，30 min后局部风团3 mm×4 mm，同时出现轻度鼻塞、鼻痒，无流涕、喘息，监测血氧饱和度94%～95%，听诊双肺呼吸音清，继续观察；2 h后鼻痒消失，鼻塞减轻；6 h后鼻塞症状完全消失，无其他不适离院。一周后患者开始并耐受维持治疗，每周注射2号药2次，0.5 ml/次(直接单次注射)，皮下注射。

表1 病例1蒿属花粉集群免疫治疗步骤

表2 病例1蒿属花粉免疫治疗注射后反应

病例2，女性，23岁。主因“流涕、喷嚏4年，咳嗽2月”来院就诊。鼻部症状无季节性，近2月干咳，不伴发热、喘息。查体无特殊。辅助检查：变应原皮内试验：粉尘螨风团6 mm×7 mm，红晕30 mm×33 mm；血清sIgE检查：总IgE 34.51 KU/L,粉尘螨1.47 KUA/L。FEV1:2.91 L，占预计值：94.1%，FEV1/FVC：84.41%，PEF:5.71 L/s，占预计值：82.3%(肺功能 耶格 德国)；气道激发试验：反应阈值Dmin：1.554 Unit(捷斯特，日本)。诊断：过敏性鼻炎，咳嗽变异性哮喘。经知情同意，予以阿罗格螨变应原注射液(Allergopharma，德国)皮下注射集群免疫治疗，剂量递增期具体步骤如表3所示。如例1所述，记录免疫治疗不良反应，具体注射后反应如表4所示，无局部大风团或全身过敏反应发生，1月内达到维持剂量，每2～4周注射3号药1次，0.8 ml/次(直接单次注射)，皮下注射。

表3 病例2螨变应原集群免疫治疗步骤

表4 病例2螨变应原免疫治疗注射后反应

2 讨论

特异性免疫治疗是通过调节免疫系统，改变过敏性疾病的进程，以获得良好远期效果的治疗方法。目前国内广泛使用的皮下注射免疫治疗SCIT疗程长达3～5年，需定期注射变应原制剂，尤其是在剂量递增阶段，要求患者每周返回医院接受注射。疗程过长和操作不便对患者的依从性造成了重大的影响[7]。根据剂量递增阶段时长的不同，免疫治疗可分为常规免疫治疗(conventional immunotheray)和快速免疫治疗(accelerated immuno-therapy)[8]。常规SCIT在剂量递增阶段每周复诊1～2次，每次只注射1针，可能在长达半年以后才能达到维持治疗剂量。集群免疫治疗是快速免疫疗法的一种，其剂量递增阶段可每周复诊1次，每次注射2～3针，不足一月即可达到维持剂量。

集群方案在显著节约患者时间和医疗费用成本的同时，也能让治疗更快地显现出效果，因而能够提高患者的依从性。雍磊等[9]通过研究74例屋尘螨过敏哮喘患者发现，集群治疗组依从性显著高于常规治疗组。罗志红等[10]观察并比较应用标准化尘螨变应原集群免疫治疗和常规免疫治疗过敏性鼻炎之间的临床疗效及安全性，发现53例中有52例患者完成了集群免疫治疗，脱落率仅为1.89%；而常规免疫治疗组57例中只有50例完成了疗程，脱落率高达12.28%。目前，集群SCIT在国外开展已比较普遍，但在国内未广泛应用，相关安全性数据较少，且针对花粉过敏的集群SCIT研究更少，基于此本院在呼吸与危重症医学科门诊开展尘螨及花粉制剂集群SCIT，观察其安全性、可行性。

本文报道了两例过敏性鼻炎患者，一例是蒿花粉过敏所致单纯过敏性鼻炎患者，一例是尘螨过敏所致的过敏性鼻炎伴咳嗽变异性哮喘的患者。两例患者分别使用其过敏的变应原制剂进行集群免疫治疗，3周内复诊4次，每次注射2～3针，快速进入维持治疗阶段。在这一剂量递增期间，尘螨免疫治疗患者仅出现注射局部小风团，无任何全身不良反应；而蒿花粉免疫治疗患者则在剂量递增的最后1针注射30 min后，出现鼻塞、鼻痒症状，根据世界过敏组织(WAO)皮下注射全身过敏反应的分级标准[11]，仅为最轻的1级反应，其后症状可自行缓解，不影响患者接受维持治疗。集群免疫治疗应用于本文病例，表现出了较好的安全性，这与文献报道相符。Copenhaver等[12]调查了441例接受集群免疫治疗的患者，其中48例(占10.9%)注射后出现全身过敏反应，按WAO严重度分级轻度反应居多，38.3%为1级，48.9%为2级，而3级及以上反应仅占12.7%，无死亡病例。一项在西班牙进行的随机对照研究显示，尘螨集群SCIT单次注射引起全身过敏反应的发生率仅有0.15%，与传统尘螨SCIT相比没有统计学差异，且所有反应分级均为轻度[13]。另一项包含了11 982例患者250万次注射的大规模回顾性研究也发现，按单次注射统计，传统SCIT和集群SCIT全身过敏反应的发生率分别为0.01%和0.06%；按患者个体统计，接受传统SCIT和集群SCIT的患者出现全身过敏反应的比例分别为2.84%和2.52%，可见两种方案不良反应率接近[14]。

为进一步降低集群免疫治疗过敏反应的发生率，应当严格掌握适应证，控制危险因素。良好的心理干预可以提高治疗的依从性，增强治疗的信心，减低SCIT的风险，提高免疫治疗的效果[15]。本研究治疗前评估患者处于稳定期，做好充分沟通，了解心理状态；备好肾上腺素、抗组胺药、支气管扩张剂，以及急救设备，做好充分抢救准备工作。在免疫治疗操作过程中，严格遵守无菌技术原则，操作前后做好查对，认真评估患者病情，注射不宜太浅，太浅易出现局部反应如红肿、瘙痒等；慎防药液注入血管内，进针后必须回抽，确保无回血再推药，避免抗原直接进入血管导致强烈过敏反应。注射后注意监测生命体征及肺通气功能，严密观察患者皮肤局部及全身过敏症状，随时治疗局部及全身不良反应。因SCIT全身不良反应更易发生在注射的变应原绝对量较大时[16]，本文病例在剂量递增阶段的最后一轮注射安排患者住院完成，治疗前30 min口服抗组胺药，雾化吸入布地奈德及复方异丙托溴铵，全程心电监护，在最终顺利完成了蒿属、双螨各1例集群SCIT剂量递增阶段，进入维持治疗。

综上所述，集群SCIT明显缩短了剂量递增阶段的时长，减少患者来医院次数，增加了治疗的依从性；无严重不良反应，是安全高效的治疗方法，值得深入研究推广。但本文仅为个例报道，病例数较少，不良反应的观察可能存在个体差异，下一步需要开展大样本的前瞻性临床研究。