自拟加味瓜蒌薤白半夏汤对痰热蕴肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎症因子及凝血功能的影响

黄楚燕,梁宏宇

（1.广州中医药大学第一附属医院药学部门诊中药房，广东广州 510405；2.广东省第二中医院心脑血管二区，广东广州 510095）

随着环境污染的加剧和吸烟人数的增加，近年来，我国慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD，简称慢阻肺）发病率显著升高[1]。作为一种慢性支气管炎，患者主要表现为呼吸不畅、胸闷等，随着病情发展、恶化，极易出现咳痰、呼吸困难等症状，导致需要额外治疗，此阶段为慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbationofchronicobstructivepulmonarydiseases，AECOPD）[2]，患者体内炎症因子大量分泌，导致肺功能显著下降，严重者引发肺心病或呼吸衰竭等并发症，甚至导致死亡。世界卫生组织（WHO）预测，COPD将于2020年升至全球死亡原因的第3位[3]。目前应对方式仍停留于西医常规抗炎、祛痰药物治疗，仍无法取得满意的疗效。祖国医学虽无COPD病名，但笔者认为，其应归属于“肺胀”范畴，且其中以痰热蕴肺证最为常见。渠乐等[4]报道使用止咳散加味对其进行治疗，结果显示患者的炎症反应及血气指标的改善作用均显著优于常规西医治疗。本研究在常规西药治疗的基础上，使用自拟加味瓜蒌薤白半夏汤对痰热蕴肺型AECOPD患者进行治疗，取得较好疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 采用前瞻性研究方法，选取广东省第二中医院2016年4月至2018年1月收治的痰热蕴肺型慢阻肺急性加重期患者，共132例。所有患者按照入院顺序编号，使用随机数字表将患者随机分为对照组和试验组，每组各66例。本研究符合医学伦理要求并获医院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入标准 ①西医诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）》[5]中COPD诊断标准并处于急性加重期。②中医诊断符合《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011版）》[6]中COPD辨证标准，表现为：咳喘、气急、痰多且色黄或白黏；大便干结、脉沉细数或细滑数、发热口渴、舌苔黄腻。③患者或家属同意参加本研究并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 ①合并心、肝、肾功能障碍者；②合并凝血功能障碍者；③合并严重感染、内分泌系统或免疫系统疾病者；④对本研究所用药物过敏者；⑤有精神性疾病的患者。

1.4 治疗方法

1.4.1 基础治疗 所有患者入院后均给予吸氧、营养支持、支气管扩张等基础治疗。

1.4.2 对照组 给予常规西药治疗。包括：头孢哌酮他唑巴坦钠（海口奇力制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20070233；规格：2 g∕支）2.0 g溶于0.9%生理盐水100 mL静脉滴注，每日2次；雾化吸入复方异丙托溴铵溶液[勃林格殷格翰国际公司（英国），进口药品注册证号H20150159；规格：2.5 mL∕支，10支∕盒]，每次1支，每日3～4次，7 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.4.3 试验组 在对照组的基础上加用加味瓜蒌薤白半夏汤治疗。方剂组成：瓜蒌15 g、薤白10 g、半夏12 g、茯苓28 g、苦杏仁15 g、麻黄10 g、陈皮15 g、甘草6 g；伴发热明显者加金银花、连翘各15 g，伴气虚者加黄芪、党参各15 g，痰鸣喘息者加葶苈子、射干各10 g，痰黄胶黏者加海蛤壳、浙贝母、玄明粉各10 g，大便干燥者加芒硝10 g，口舌干燥者加天花粉、芦根各15 g。每日1剂，用清水500 mL煎取300 mL，分2次温服，7 d为1个疗效，共治疗2个疗程。

1.5 观察指标及疗效判定 ①观察2组临床疗效；②观察2组治疗前后肺功能指标的变化情况；③观察2组治疗前后炎症因子水平；④观察2组治疗前后凝血功能指标水平。

1.5.1 疗效判定 疗效判定参照文献[7]，并由2名副主任以上医生进行确认。痊愈：哮喘、咳痰、肺部啰音等不良症状消失，血常规及X线片检测结果显示正常；显效：哮喘、咳痰、肺部啰音等不良症状基本消失，血常规及X线片检测结果显示显著改善。有效：呼吸困难、紫绀等不良症状减轻，血常规及X线片检测结果显示有所改善；无效：不良症状无改善或加重。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）∕总例数×100%。

1.5.2 肺功能指标 使用COSMED QUARK PFT4肺功能仪对患者第1秒用力呼气容积百分比（FEV1）、1秒用力呼气容积占用力呼气肺活量百分比（FEV1∕FVC）进行检测，检测仪器由意大利科时迈公司提供。

1.5.3 炎症因子 取清晨静脉血，低速离心后取上清液，使用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者血清炎性因子白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平（试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供）；使用免疫比浊法检测其C-反应蛋白（CRP）水平（试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供）。

1.5.4 凝血功能指标 取清晨静脉血，使用CA7007型全自动凝血分析仪检测其D-二聚体（D-D）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、纤维原蛋白（fibrinogen，FIB），检验仪器购自德国西门子公司。

1.6 统计方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，干预前后组内比较采用重复测量方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 对照组66例患者中，男38例，女28例；有吸烟史者40例；平均年龄（61.23±5.68）岁； COPD病程（8.76±1.14）年。试验组66例患者中，男41例，女25例；有吸烟史者35例；平均年龄（62.04±5.73）岁；COPD病程（9.02±1.51）年。2组患者的性别、年龄、病程、吸烟史等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者疗效比较 表1结果显示：治疗2周后，试验组总有效率为74.24%，对照组为45.45%，试验组疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组患者疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p∕%）

2.3 2组患者治疗前后肺功能指标比较 表2结果显示：治疗前，2组患者FEV1和FEV1∕FVC等肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的FEV1和FEV1∕FVC均较治疗前明显改善（P＜0.01），且试验组对FEV1和FEV1∕FVC的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.4 2组患者治疗前后炎症因子水平比较 表3结果显示：治疗前，2组患者IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等均较治疗前明显改善（P＜0.01），且试验组的改善作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组患者治疗前后肺功能指标比较Table 2 Comparison of lung function indexes of the two groups before and after treatment （，p∕%）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组试验组FEV1 FEV1∕FVC N 66 66 t P治疗后61.44±11.56①73.97± 11.61①②6.213 0.000治疗前56.47±10.22 55.94±10.15 0.299 0.383治疗后62.79±10.62①81.03± 11.31①②9.551 0.000治疗前55.29±11.50 54.86±11.48 0.215 0.415

表3 2组患者治疗前后炎症因子水平比较Table 3 Comparison of inflammatory factor levels of the two groups before and after treatment （）

表3 2组患者治疗前后炎症因子水平比较Table 3 Comparison of inflammatory factor levels of the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组试验组N t P治疗后14.28±5.37①7.59± 3.86①②8.218 0.000 66 66 IL-6[ρ∕（ng·L-1）]治疗前18.56±6.98 18.74±7.03 0.148 0.441治疗后9.23±4.36①6.41± 3.25①②4.213 0.000 IL-8[ρ∕（pg·L-1）]治疗前440.54±85.26 443.47±84.95 0.198 0.422治疗后182.54±42.46①131.25± 40.32①②7.117 0.000 TNF-α[ρ∕（pg·L-1）]治疗前549.88±84.69 552.78±85.27 0.196 0.422治疗后228.46±73.89①170.58± 64.75①②4.786 0.000 CRP[ρ∕（mg·L-1）]治疗前34.52±7.99 33.46±7.54 0.784 0.217

2.5 2组患者治疗前后凝血功能指标比较 表4结果显示：治疗前，2组患者D-D、APTT、PT、TT、FIB等各项凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者D-D、FIB水平均较治疗前降低，APTT、PT、TT均较治疗前缩短（P＜0.01），且试验组在降低D-D、FIB水平和缩短APTT、PT方面优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组患者治疗前后凝血功能指标比较Table 4 Comparison of blood coagulation indexes of the two groups before and after treatment （）

表4 2组患者治疗前后凝血功能指标比较Table 4 Comparison of blood coagulation indexes of the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别N对照组试验组66 66 t P治疗后13.27±2.06①10.44 ± 2.35①②7.357 0.000 D-D[ρ∕（ng·mL-1）]治疗前652.44±98.34 630.28±95.82 1.311 0.096治疗后454.57±89.59①335.50 ±81.51①②7.987 0.000 APTT（t∕s）治疗前13.77±4.85 14.05±4.91 0.330 0.371治疗后15.04±5.05①18.47 ±5.34①②3.791 0.000 PT（t∕s）治疗前11.34±3.22 11.46±3.41 0.208 0.418治疗后12.56±3.45①14.39± 3.53①②4.658 0.000 TT（t∕s）治疗前13.29±2.38 13.59±2.40 0.721 0.236治疗后14.31±2.42①14.88±2.69①1.280 0.102 FIB[ρ∕（g·L-1）]治疗前15.57±2.19 15.68±2.21 0.287 0.387

3 讨论

随着我国环境污染和人口老龄化的加剧，COPD患者显著增加，作为一种呼吸道非特异性慢性炎性反应疾病，由于患者肺部长期处于炎症状态，导致其终末小气道重塑和收缩障碍[8]，患者常表现出呼吸困难、慢性缺氧等症状。随着病情发展，急性加重期患者极易并发肺源性心脏病等致死性并发症，严重影响患者的生活质量，并威胁其生命安全。Kearley等[9]报道指出，COPD患者在治疗、环境等各种因素影响下，常表现为缓解期与急性加重期的相互交替。目前其发病机制尚不明确，现代医学认为，其与环境污染、吸烟等导致的感染有关，由于患者的蛋白酶—抗蛋白酶失衡而引起慢性支气管炎，炎性反应促进患者呼吸道黏液分泌和细胞增生，降低其气道净化能力；同时，炎症反应影响患者的呼吸道结构，引起瘢痕形成，进一步影响患者的呼吸功能[10]。

根据患者喘息气粗、咳喘、痰黄黏腻、胸部膨满、身热、尿黄、便干等证候特点，祖国医学认为，AECOPD属“咳喘”、“肺胀”等范畴[11]。《灵枢·胀论》曰：“肺胀者，虚满而喘咳”；《灵枢·经脉》曰：“是动则病肺胀满，膨膨而喘咳”。根据“急则治其标”原则，结合《金匮钩玄》所云“属热与痰在肺”，应施以清热化痰、降逆平喘之法，以达热去、痰消、喘息之功效。瓜蒌薤白半夏汤出自医圣张仲景的《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治第九》，原方用于治疗胸痹心痛，笔者认为心肺同居胸中，即对其进行加减，用于治疗AECOPD。在本方中，瓜蒌清热涤痰、宽胸散结、润燥滑肠；薤白行理气宽胸、通阳散结之功；半夏燥湿化痰、降逆止呕；茯苓利水渗湿、宁心安神；苦杏仁止咳平喘、润肠通便；麻黄宣肺气、散风寒、利尿；陈皮燥湿化痰；甘草调和诸药。诸药合用，共奏降气化痰、通阳散结、运胸中大气之功效。

IL-6是由多种细胞参与分泌的一种炎性因子，其能刺激T细胞增殖及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活化，促进B细胞增殖；IL-8则是一种趋化因子，当机体受到病原体入侵或发生感染时，其能促进白细胞向感染处趋集；TNF-α由单核巨噬细胞分泌，可以促进T细胞产生各种炎症因子，几种因子互相作用，进而影响机体炎症反应。CRP则是由肝脏分泌的一种急性相蛋白，其水平能有效反映患者机体炎症反应。D-D主要反映纤维蛋白溶解功能，是有效反映凝血及纤溶的指标；APTT及PT水平则能分别反映患者外源性和内源性凝血功能，其水平降低代表凝血途径激活；同时，FIB也是一种常用的反映凝血功能的指标。

本研究结果显示：（1）经2周的治疗后，试验组的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（2）治疗前，2组患者各项肺功能指标、炎症因子水平、凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者各项肺功能指标、炎症因子、凝血功能指标均较治疗前改善（P＜0.01），且除TT外，试验组对各项肺功能指标、炎症因子、凝血功能指标的改善作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），提示患者机体严重反应缓解，肺功能及凝血功能改善。刘领等[12，13]报道的研究结果与笔者本次研究的结果相符，指出COPD患者凝血功能异常与其炎性反应呈正相关。同时，路东明等[14]指出，血清炎性因子与患者肺功能密切相关。根据以上观点，结合本次研究结果，笔者分析，炎性因子可促进凝血酶原复合物和血管内皮细胞组织因子分泌，同时增强其活性，从而使外源性凝血途径激活而促进凝血；此外，炎症反应可抑制抗凝因子的表达，降低患者机体抗凝系统功能。本研究所用方剂加味瓜蒌薤白半夏汤有宣肺镇咳、化痰平喘、扶正祛邪作用，结合西医治疗，可有效缓解患者炎症反应，进而改善患者凝血功能和肺功能，从而提高临床疗效。此外，韦金荣[15]将药物进行炮制，发现炮制后药物的疗效更佳。

综上所述，自拟加味瓜蒌薤白半夏汤能有效改善痰热蕴肺型AECOPD患者凝血功能和肺功能，缓解其机体炎症反应，从而提高临床疗效，但其是否对其他证型具有良好效果有待更多试验加以证实。