加味逍遥散联合硫酸羟氯喹治疗肝郁脾虚型原发性干燥综合征的临床观察

2019-12-20何清华张露鹤陈纪藩黄广文刘清平

广州中医药大学学报 2019年2期

何清华,张露鹤,陈纪藩,黄广文,刘清平

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

原发性干燥综合征（sjogren syndrome，SS）是风湿免疫科较为常见的疾病，目前西医治疗的主要目的是缓解患者干燥症状，常予以对症处理，使用人工唾液和泪液替代治疗以改善症状。口干燥症者，减轻口干较为困难，临床使用人工唾液的效果很不理想，且人工唾液作用时间短，口感差。长期眼干燥症者可导致眼部疾病，如干燥性角结膜炎。临床上可酌情使用毒草碱胆碱能受体，刺激腺体分泌，如毛果芸香碱，但此类药物不良反应较多，包括出汗、尿频、肠激惹等，临床较少应用。系统性治疗包括使用免疫抑制剂、激素和生物制剂等，但免疫抑制剂不良反应较多，有骨髓抑制、肝肾功能损伤等副作用，临床运用需要规律监测血常规和肝肾功能，以便及时发现不良反应发生而停减药，或更改治疗方案；激素长期应用可导致骨质疏松、感染等风险增加；而使用生物制剂治疗者发生血清病样不良反应的概率较高，且价格昂贵，应用不充分[1]。目前本病尚无法根治，患者病情易反复，严重影响患者的身心健康。中医通过辨证论治以调节患者脏腑功能，中西医联合治疗，可标本兼治，疗效显著，值得临床推广应用。

陈纪藩教授从事风湿病临床工作数十载，积累了丰富的临床经验，对于运用中医药治疗风湿类疾病有独到见解。陈教授从“女子以肝为先天”及“脾主运化”的理论出发，使用加味逍遥散治疗肝郁脾虚型干燥综合征，取得较好疗效。本研究通过观察加味逍遥散治疗肝郁脾虚型干燥综合征的临床效果及安全性，以期为干燥综合征的临床治疗提供参考依据。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组本研究病例均为2016年12月～2017年12月在广州中医药大学第一附属医院门诊或住院部就诊的肝郁脾虚型干燥综合征患者，全部为女性，共60例。采用随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组各30例。

1.2 诊断标准（1）西医诊断标准：参照2002年修订的原发性干燥综合征国际分类（诊断）标准[1]。（2）中医肝郁脾虚诊断标准：主症皆为口干、眼干。次症为：情志抑郁，胸胁胀痛，纳食欠佳，倦怠乏力，食后腹胀；嗳气，乳胀或扪及结块，便溏，脉弦缓，舌质淡红、苔薄白或薄黄。具备主症及3项次症（必须有1项次症是包括舌和∕或脉象特征）。

1.3 纳入、排除和脱落标准

1.3.1 纳入标准 ①符合西医诊断分类标准；②符合中医肝郁脾虚诊断标准；③自愿参加本研究并签署知情同意书者。

1.3.2 排除标准 ①合并其他免疫系统疾病者；②神经器质性病变、精神异常，不能配合治疗者；③孕妇或哺乳期妇女；④合并心、脑、肝、肾、造血系统等重要脏器系统疾病者。

1.3.3 脱落标准 ①不能配合治疗而无法完成治疗疗程者；②对所用药物过敏或出现不良反应而更改治疗方案者；③资料不全或失访者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组给予硫酸羟氯喹治疗。用法：硫酸羟氯喹（上海中西制药有限公司生产，批准文号：国药准字H19990263；规格：0.1 g∕粒）口服，每次0.2 g，每天2次，30 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.4.2 观察组在对照组的基础上给予加味逍遥散治疗。方药组成：柴胡15 g、当归15 g、白芍15 g、白术15 g、茯苓15 g、麦冬15 g、竹茹15 g、甘草6 g、生姜15 g、薄荷6 g。每日1剂，用水500 mL，煎取药汁约200 mL，于空腹时温服，30 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.5 观察指标及疗效评定

1.5.1 口干、眼干评分采用视觉模拟法（VAS）评分：画一条10 cm长的横线，始端为0，表示无口干眼干；末端为10，表示剧干，需要不停喝水或点滴眼液（频率为至少每5 min 1次）；中间数值表示不同程度的干燥。患者根据自我感觉在横线上标记干燥的程度。

1.5.2 实验检测指标唾液流率（平均＜0.6 mL∕min为异常）；泪液流率（schirmer实验、滤纸实验，5 min内浸润长度≤10 mm为异常）；泪膜破碎时间（短于10 s为异常）[2]。

1.5.3 抽血检验指标主要检测患者血清C-反应蛋白（CRP）和肝肾功能指标[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐（SCr）、尿素（BUN）]。于治疗前和治疗后清晨分别抽取患者空腹外周静脉血，送广州中医药大学第一附属医院检验科检验。

1.5.4 生活质量分别于治疗前后对患者行生活质量量表（SF-36）评分，主要包括生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力5方面，分值越高表示健康状况越好。

1.5.5 疗效评价参考《中药新药临床研究指导原则》[3]中相关疗效标准制定。显效：治疗3个疗程后主症消失（VAS评分≤3分），或实验检测指标提高50%以上。有效：治疗3个疗程后主症好转（3分＜VAS评分≤6分），或10%＜滤纸试验改善≤50%。无效：治疗3个疗程以上，主症兼症虽有所改善但不稳定（6分＜VAS评分），滤纸试验改善≤10%甚或加重。

1.6 统计方法采用SPSS 12.0统计软件进行数据的统计处理。计量资料以均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析；计数资料用率（%）表示，组间比较采用非参数卡方检验及秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的年龄等基线资料比较对照组患者的平均年龄为（46.2±5.06）岁，观察组为（46.67±5.45）岁。2组患者的年龄、病程、病情等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗3个月后，对照组1例患者出现白细胞明显下降需更改治疗方案而被剔除，对照组和观察组的总有效率分别为62.07%和96.67%，组间比较，观察组疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（χ2=10.89，P=0.001）。

表1 2组患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p∕%）

2.3 2组患者治疗前后主症VAS评分和SF-36量表评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者口干、眼干VAS评分和SF-36量表评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后，2组患者口干、眼干VAS评分均显著下降（P＜0.01），SF-36量表评分均显著升高（P＜0.01）。组间比较，观察组在降低口干、眼干VAS评分和提高SF-36量表评分方面均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示加味逍遥散联合硫酸羟氯喹可显著改善患者口干、眼干症状及生活质量。

表2 2组患者治疗前后主症VAS评分和SF-36量表评分比较Table 2 Comparison of VAS scores of the primary symptoms and SF-36 scores in the two groups before and after treatment （，s∕分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

SF-36量表评分58.5±6.44 84.13±4.67①58.43±7.07 115.93± 6.05①②组别对照组N观察组29 29 30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后口干VAS评分8.8±0.59 5.2±2.70①8.8±0.61 1.47± 1.68①②眼干VAS评分8.4±0.86 5.5±2.58①8.3±0.88 1.47± 1.46①②

2.4 2组患者治疗前后实验检测指标及炎症指标比较表3结果显示：治疗前，2组患者唾液流率、泪液流率、泪膜破碎时间等实验检测指标及炎症指标CRP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后，与治疗前比较，2组患者唾液流率、泪液流率、泪膜破碎时间均显著升高（P＜0.01），CRP水平均显著下降（P＜0.01）。组间比较，观察组在提高唾液流率、泪液流率、泪膜破碎时间和降低CRP水平方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明加味逍遥散联合硫酸羟氯喹可显著改善干燥综合征患者的实验检测指标和炎症指标。

表3 2组患者治疗前后实验检测指标及CRP水平比较Table 3 Comparison of laboratory parameters and CRP level in the two groups before and after treatment （）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组N观察组CRP[ρ∕（mg·L-1）]36.95±20.53 7.32±1.98①37.22±21.81 3.22± 1.49①②29 29 30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后唾液流率[V∕（mL·min-1）]0.23±0.07 0.51±0.20①0.22±0.07 1.37± 0.31①②泪液流率[V∕（mm·5min-1）]6.8±0.96 11.27±3.45①6.8±0.89 23.43± 2.71①②泪膜破碎时间（t∕s）4.4±1.07 10.2±2.72①4.5±1.01 19.43± 2.43①②

2.5 不良反应情况表4结果显示：2组患者治疗前后谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐（SCr）、尿素（BUN）等各项肝肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗期间，2组患者均无明显不良反应事件发生，表明加味逍遥散联合硫酸羟氯喹治疗干燥综合征的安全性良好。

表4 2组患者治疗前后肝肾功能比较Table 4 Comparison of hepatic-renal function indexes in the two groups before and after treatment （）

组别对照组N观察组29 29 30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后ALT[J∕（U·L-1）]24.95±7.12 23.56±6.83 22.74±5.70 22.13±6.01 AST[J∕（U·L-1）]24.25±7.36 21.95±5.72 24.39±6.03 22.72±5.62 SCr[c∕（μmol·L-1）]62.67±11.12 65.31±8.41 63.00±11.67 65.71±8.80 BUN[c∕（mmol·L-1）]5.30±1.27 5.60±1.39 5.30±1.21 5.47±1.11

3 讨论

干燥综合征由瑞典医师Sjogren在1993年首先描述，是一种以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺和泪腺为主的系统性自身免疫病，国内患病率为0.29%～0.77%[2]。干燥综合征属中医“燥痹”范畴，此病女子多发，男女之比为1∶9～1∶20，发病年龄多在40～50岁[1]，此时正值六七、七七之年。《黄帝内经·上古天真论篇》[4]曰：“女子六七三阳脉衰于上，面皆焦，发始白；七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，加之女子经、带、胎、产、乳顾护不慎易损伤精血，精、血、津、液同源，故易致顽固性口干、眼干。叶天士在《临证指南医案·淋带案》[5]中提出“女子以肝为先天”之说，且肝为藏血之脏，而女子的经、带、胎、产、乳无不以血为用。经、带、胎、产、乳等使其数伤于气，数耗阴血。肝体阴而用阳，阴血不藏则致其疏泄功能等失调。秦天一有言：“因女子以肝为先天，阴性凝结，易于怫郁，郁则气滞血亦滞”[5]，故可见女子易抑郁不舒，情绪不稳，易情绪化等。气机不畅致“气有余便是火”，壅堵经络而郁郁成热成火，这与现代医学中的干燥综合征患者CRP、血沉等升高所呈现的炎性反应不谋而合。清代医家黄元御提出：“左路木火升发，右路金水敛降，中焦土气斡旋”[6]而成“一气周流”理论，指导后世医家从气的运转枢轴来认识疾病，当其中任意一环功能障碍，皆可导致疾病的发生。仲景言：“见肝之病，知肝传脾”，此为木气不疏，中焦土气不运，故本病易出现腹胀、腹泻等脾胃运化失调的临床表现。脾胃运化不良则津液生化乏源，又加重其口干、眼干。左木病则右金敛降失司，可致干咳、气喘等肺金病变，与现代医学所讲的干燥综合征后期常累及肺而成干燥综合征肺间质病变相吻合。因此，现代众多医家从肝脾论治此病。周丹萍等[7]研究近10年干燥综合征中医诊治类文献，发现多数医家认为干燥综合征病位涉及多个脏腑，而肝脾是其中最重要的两个脏腑。且足厥阴肝经向上穿过膈肌，沿喉咙的后边，向上进入鼻咽部，上行连接目系；足太阴脾经穿膈上行，挟食管，连舌根，散于舌下；再者，肝开窍于目，脾开窍于口，而干燥综合征恰好主要累及口、鼻、眼。由此可见，干燥综合征与肝脾的关系密不可分。

逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》，脱胎于张仲景四逆散、当归芍药散之法，后人广泛应用于内、妇、儿、男、五官各科病症。王磊等[8]使用逍遥散加减方联合揿针治疗肝郁脾虚型卒中后失眠，结果治疗组总有效率为90.0%，对照组为68.0%，治疗组疗效明显优于对照组，表明逍遥散加减方联合揿针治疗肝郁脾虚型卒中后失眠疗效显著。卢晓燕等[9]应用逍遥散加减联合果酸治疗肝郁气滞型黄褐斑，观察组的总有效率为88.0%，对照组为64.0%，观察组的总有效率显著高于对照组。全淑林等[10]使用逍遥散加味治疗癫痫共病抑郁障碍，治疗后治疗组总有效率为83.3%，显著高于对照组的63.3%，表明逍遥散加味治疗癫痫共病抑郁障碍疗效确切，值得临床推广应用。近年来，随着对风湿免疫病研究的深入，逍遥散也广泛应用于多种风湿免疫疾病。王凯等[11]使用头针配合逍遥散加减治疗纤维肌痛综合征，总有效率为91.43%，表明头针配合逍遥散加减治疗纤维肌痛综合征能够显著改善患者的疼痛症状。马梦雨等[12]实验研究表明逍遥散通过抑制β－AR信号通路，达到抑制M2型巨噬细胞生成的作用，为免疫治疗提供新的思路。黄蕾蕾[13]应用逍遥散治疗乳腺癌术后肝郁证患者，治疗12周后提示中药组的T细胞及自然杀伤（NK）细胞明显高于对照组，表明逍遥散对免疫系统有调节作用。

本研究选取肝郁脾虚型干燥综合征患者，以加味逍遥散治疗。研究结果显示，观察组在改善患者口干、眼干症状，提高患者生活质量，增加唾液流率、泪液流率、泪膜破碎时间并降低炎症指标CRP水平方面均明显优于对照组，提示加味逍遥散具有较好的抗炎、调节免疫作用，与硫酸羟氯喹合用，能协同加强抗炎和调节免疫作用而未见明显不良反应，临床疗效确切。但不足之处在于本试验样本量较少，且经费有限，不能对其具体作用机制作出详细阐述。有待今后进一步开展多中心、大样本的临床研究加以证实并对其具体作用机制作出阐述。