安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

高亭 何小鹏 李敏 王鹏军

肺癌是目前恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[1-2]。近年来，对驱动基因人表皮生长因子受体（EGFR）、ALK、ROS-1阳性的患者应用一、二线靶向药物进行治疗，可使其生存明显获益[3]。但是，对于驱动基因阴性和使用一、二线靶向药物治疗后出现耐药的患者，目前仍无有效的治疗方案。安罗替尼是一种口服多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂[4]。前期研究结果显示，安罗替尼通过选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）2、VEGFR3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α、PDGFRβ来抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导肿瘤细胞的凋亡[5]。临床实验表明，安罗替尼可以延长NSCLC患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[6]。但安罗替尼作为一线药物治疗晚期NSCLC临床疗效如何，目前鲜有报道。本研究应用盐酸安罗替尼胶囊一线治疗晚期NSCLC患者，并与同期化疗治疗晚期NSCLC患者的疗效进行比较，以评估安罗替尼治疗效果及安全性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年6月至2019年4月本院呼吸内科及肿瘤科收治且全身评估诊断为晚期NSCLC的43例患者为研究对象。其中男32例，女12例；年龄38～73（54±11）岁。根据患者病情及家属治疗意愿，遵循自愿原则选择治疗方案，其中安罗替尼一线治疗21例，全身化疗22例。安罗替尼组男13例，女8例；年龄48～73（51±6）岁；ⅢB期2例，ⅢC期6例，ⅣA期4例，ⅣB期9例；肺鳞癌 12例，肺腺癌 9例；随访时间5～10（5.2±1.1）个月。全身化疗组男15例，女7例；年龄43～74（48±8）岁；ⅢB期4例，ⅢC期8例，ⅣA期3例，ⅣB期7例；肺鳞癌 14例，肺腺癌 8例；随访时间3～10（4.8±1.3）个月。两组患者性别、年龄、肿瘤分期、肿瘤类型、随访时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经咸阳市中心医院伦理委员会审批通过，患者及其家属知情同意。

1.2 入组标准 在患者病情分别符合安罗替尼组、全身化疗入组条件的前提下，充分遵循患者及家属的治疗意愿进行分组。安罗替尼入组条件：（1）基因靶向检测提示驱动基因阴性；（2）病理学检查诊断为晚期NSCLC且有可测量病灶；（3）体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分 0～1 分；（4）预计生存期＞3 个月；（5）既往未用过盐酸安罗替尼胶囊。排除小细胞肺癌患者（包括小细胞肺癌与NSCLC混合的肺癌），存在咯血（＞50ml/d）或中央型、有空洞的肺鳞癌患者，有深静脉血栓或肺栓塞，有精神疾病或无法停用精神类药品，最近4周参与过其他抗肿瘤临床药物试验的患者。全身化疗入组条件：（1）确诊为晚期NSCLC，多学科会诊评估无手术机会；（2）基因靶向检测提示驱动基因阴性；（3）体力状况ECOG评分0～1分；（4）预计生存期＞6个月。排除心肺功能较差而不能耐受全身化疗的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 安罗替尼一线治疗 给予盐酸安罗替尼胶囊（12mg/粒，国药准字H20180004，正大天晴药业集团股份有限公司）12mg/次，1次/d；用药2周、停1周；每6周评估疗效1次，若疾病控制及不良反应耐受良好则持续用药，直至疾病进展终止。

1.3.2 全身化疗 对于肺鳞癌患者，应用白蛋白紫杉醇+顺铂方案；对于肺腺癌患者，应用培美曲塞+顺铂方案。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：所有靶病灶消失为完全缓解；靶病灶最长径之和较基线状态至少减少30%为部分缓解；介于部分缓解与疾病进展之间为疾病稳定；经治疗后原发肿瘤灶最长径较前增加20%，或出现一个或多个新病灶为疾病进展。客观有效包括部分缓解、完全缓解；疾病控制包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定。（2）生存指标：以中位PFS为主要疗效终点，中位OS为次要疗效终点。（3）影像学指标：根据薄层CT检查图像测量原发灶及肺内转移灶最长径，每8周评估1次。（4）不良反应：参照美国国立癌症研究所的常见毒性反应分级标准4.0进行评价[7]。

1.5 统计学处理 应用SPSS 21.0统计软件。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 两组患者客观有效率、疾病控制率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者生存情况比较 全身化疗组患者中位OS为9个月，中位PFS为7个月；安罗替尼组患者中位OS为9个月，中位PFS为6个月。两组患者OS及PFS的生存曲线比较见图1。

图1 两组患者OS及PFS的Kaplan-Meier生存曲线（a：OS；b：PFS）

2.3 安罗替尼治疗后病灶长径变化 安罗替尼治疗后原发灶长径在短期内变化不明显，仅治疗10个月时与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；肺内最大转移灶长径在短期内缩小，治疗4、6、8、10个月时与治疗前比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

2.4 安罗替尼治疗过程中不良反应 21例晚期NSCLC患者在安罗替尼治疗过程中出现高血压12例（57.1%）、乏力10例（47.62%）、手足综合征7例（33.33%）、腹泻3例（14.29%）、咳嗽3例（14.29%）、促甲状腺激素轻度升高1例（4.76%），均为2级以内的不良反应；给予对症处理后好转。

3 讨论

肺癌是目前发病率最高的恶性肿瘤之一，全球肿瘤致死率中位居第一。依据组织学分类，肺癌可分为NSCLC和小细胞肺癌，其中NSCLC约占肺癌的4/5。手术治疗是早期NSCLC的主要治疗手段，但中晚期NSCLC治疗仍以传统的放化疗为主。但随着对EGFR信号通路研究的进展，发现了一系列靶向药物作用的靶点，并开发了相应的靶向治疗药物。目前肺癌治疗已提升至分子靶向治疗水平[8]。但对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，含铂类药物的两药联合化疗仍是标准治疗方案，近年来并无突破性进展。安罗替尼是我国自主研发的一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、干细胞因子受体（c-Kit）等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用[9]。在多项实体瘤的临床研究中，应用安罗替尼均获得了良好的治疗效果。一项全国多中心的随机、双盲Ⅱ期临床研究结果显示，安罗替尼组中位PFS（4.8个月）明显优于安慰剂组（1.2个月）[10]。另一项多中心随机、双盲的Ⅲ期临床研究针对接受过2种化疗方案且使用靶向药物治疗后出现耐药或不能耐受的ⅢB/Ⅳ期患者，结果显示安罗替尼能延长患者的中位OS和PFS，其中OS延长3.3个月，PFS延长4.0个月[11]。基于上述研究结果，中国食品药品监督管理局将安罗替尼单药作为治疗晚期NSCLC的三线及以上治疗药物。但是，目前关于安罗替尼作为一线治疗晚期NSCLC的研究鲜有报道。

表2 安罗替尼治疗后病灶长径变化（cm）

本研究对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者分别予安罗替尼一线治疗或全身化疗，结果显示两组患者OS均为9个月，全身化疗组PFS略高；在治疗过程中，安罗替尼对原发灶的控制效果较转移灶略差，药物不良反应均在2级以内，予对症处理后好转。此外，两组患者疾病缓解率、疾病控制率比较差异均无统计学意义，可能与本研究样本较少、随访时间较短有关。

目前安罗替尼并未作为肺癌一线治疗药物进行推荐。但在临床实际工作中，许多晚期NSCLC患者对放疗强烈抗拒，甚至拒绝治疗；若基因靶向检测提示驱动基因阴性，那么安罗替尼可能是延长此类患者生存的有效药物。但在应用之前，必须充分取得患者及家属知情同意。总之，晚期NSCLC治疗的主要模式仍是联合放化疗，随着对安罗替尼临床应用研究的深入，未来可能出现安罗替尼联合化疗、靶向治疗等新模式，从而为患者带来更好的获益。