滋肾育胎丸联合地屈孕酮治疗黄体功能不全所致复发性流产

张燕萍

浙江省台州市路桥区第二人民医院( 318058)

复发性流产是妇科临床常见的妊娠期不良事件，对育龄女性生理和心理健康均造成严重威胁[1]。复发性流产的发病机制较为复杂，在诸多致病因素中，黄体功能不全是导致复发性流产的重要因素之一。随着中西医结合理念的不断提高，多种中西医结合治疗途径被逐渐应用于复发性流产的临床治疗[2]。本研究以黄体功能不全所致复发性流产患者为研究对象，观察滋肾育胎丸联合地屈孕酮治疗效果。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2016年8月—2017年8月在本院保胎治疗的黄体功能不全所致复发性流产患者为研究对象，按照随机数字表方式将纳入患者分为两组。所有患者及其家属均被详细告知本研究目的和内容，自愿参与研究并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①均符合有关文献相关临床诊断标准[3]：过往与同一性伴侣连续发生≥3次自然流产。停经33～42 d，经血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)确诊为妊娠，子宫口未开，彩超显示宫内早孕可能或见心管搏动，伴有腰酸、腹痛等症状体征或出现阴道出血或无先兆流产征象。②均符合中医“数堕胎”辨证诊断标准[4]：屡孕屡堕，应期而堕，每次殒堕多伴有小腹坠痛、腰骶酸困、阴道流血等症；次症表现为头晕耳鸣、夜尿频多、双膝酸软，舌淡黯或出现瘀点、瘀斑，脉沉细涩，证属肾虚血瘀证。③均诊断为黄体功能不全[5]：黄体期体温升高迟缓超过2d，高温相缩短<10d ，高温相不稳定；排卵后5、7、9d血清孕酮(P)平均水平<15μg/L；月经来潮12h内取子宫内膜活检为子宫内膜分泌反应不良。排除标准 ：①生殖系统发育不良、功能异常及生殖道肿瘤患者；②异位妊娠者及多胎妊娠者；③血型不符、染色体异常、免疫性因素、解剖因素、感染因素及全身性疾病等所致复发性流产者；④肝肾功能不全者；⑤对地屈孕酮和滋肾育胎丸成分过敏者；⑥患有严重精神障碍性疾病，无法配合完成研究者。

1.3 治疗方法

对照组予以地屈孕酮片(达芙通，荷兰Abbott Healthcare Products B.V.生产，10 mg/片)口服，10mg/次，2次/d，早晚分服；观察组在对照组治疗基础上，增加滋肾育胎丸(广州白云山中一药业有限公司，60g/瓶)，5g/次，3次/d，淡盐水或蜂蜜水送服，处方为菟丝子、砂仁、熟地黄、人参、桑寄生、阿胶(炒)、首乌、艾叶、巴戟天、白术、党参、鹿角霜、枸杞子、续断杜仲，服药时忌食萝卜、薏苡仁、绿豆芽。两组均治疗至妊娠20周，治疗期间嘱患者禁房事，卧床静养，避免剧烈运动和重体力劳动。

1.4 观察指标

记录两组治疗期间药物不良反应情况。于患者治疗前和妊娠8周分别取空腹静脉血清，酶联免疫法测定孕酮(P)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素10(IL-10)，试剂盒均采购自上海江莱生物科技术有限公司。疗效评价：①痊愈，腰酸痛、小腹坠痛等症状消失，中医证候积分减少>80%；②有效，腰酸痛、小腹坠痛等症状明显缓解，然而症状依然存在，中医证候积分减少40%～80%；③无效，腰酸痛、小腹坠痛等症状未见明显缓解甚至加重，中医证候积分减少<40%[6]。跟踪患者妊娠28周妊娠结局，统计保胎成功率和再次流产发生率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般临床资料

共纳入150例。观察组75例，年龄(29.6±3.1)岁(22～37岁)，流产(3.9±0.8)次(3～6次)，停经(35.9±2.8)d(32～40d)；对照组75例，年龄(30.0±3.3)岁(23～38岁)，流产(4.1±0.9)次(3～6次)，停经(35.8±2.9)d(32～42d)。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组治疗前后血清激素水平比较

血清P、HCG水平两组治疗前比较无差异(P>0.05)；治疗至妊娠8周，两组均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后性激素水平比较

2.3 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

两组治疗前血清TNF-α、IL-2、IL-6和IL-10水平比较无差异(P>0.05)；治疗至妊娠8周，两组血清TNF-α和IL-2水平较治疗前升高， IL-6和IL-10水平较治疗前降低(P<0.05)，且观察组TNF-α和IL-2水平低于对照组， IL-6和IL-10水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

2.4 两组临床疗效比较

观察组总体治疗有效率高于对照组，见表3。

表3 两组临床疗效比较[例(%)]

2.5 两组妊娠结局比较

随访至妊娠28周，观察组有64例保胎成功(85.3%)，11例再次流产(14.7%)；对照组有47例保胎成功(62.7%)，28例再次流产(37.3%)，观察组妊娠成功率高于对照组(χ2=36.432，P=0.000)。

2.6 两组治疗期间药物不良反应情况比较

治疗期间，观察组出现恶心3例、头痛2例，对照组出现恶心3例，观察组药物不良反应发生率(6.7%)与对照组(4.0%)无差异(χ2=0.528；P=0.467)，且均为轻微不良反应，未见肝肾功能损伤等严重药物不良反应发生。

3 讨论

复发性流产多发生于妊娠早期，多数学者认为，连续2次自然流产与连续3次自然流产后的育龄期女性，再次流产的发生率相当，因此当患者出现连续2次自然流产后即应当予以重视，进行干预治疗。复发性流产的发病机制较为复杂，其中黄体功能不全是导致复发性流产的重要致病因素之一[7-8]。对黄体功能不全所致复发性流产患者，口服地屈孕酮是西医临床治疗的重要途径之一[9]。在传统中医理论中，复发性流产属 “滑胎”“数堕胎”范畴。中医理论认为，“滑胎”“数堕胎”多因患者气血不和，阴阳亏虚，素体虚弱，脾肾两虚，冲任二脉受损失调，胎元不固所致，中医辨证治疗中以补肾固本，健脾益气，活血化瘀，调节气血为主要施治原则[10]。滋肾育胎丸作为中医治疗“滑胎”“数堕胎”的传统方剂，用药历史悠久，疗效确切。方中何首乌、熟地黄、人参具有养血安胎、滋阴补肾、强壮身体之功效；白术、杜仲可发挥滋养肝肾、安胎强骨之功效；菟丝子具有温补肾精、稳固胎元之功效，诸药共奏，共同发挥补肾健脾、调和气血、养血益气，固元安胎、强身健体之功效[11-13]。林洁娜[14]和徐永君[15]等研究发现，该滋肾育胎丸联合地屈孕酮可更有效改善先兆流产患者的临床症状，提高综合疗效，降低患者流产发生率，用药安全性高。

本研究滋肾育胎丸联合地屈孕酮，总体治疗有效率高于对照组，且妊娠28周前流产发生率低于对照组，说明较单纯地屈孕酮治疗，联合滋肾育胎丸可提高疗效，增加保胎成功率。治疗期间两组不良反应发生率未见差异，说明增加服用滋肾育胎丸未增加药物不良反应。

TNF-α、IL-2、IL-6和IL-10均为参与机体炎症反应的相关介质，在妊娠期女性宫腔自身免疫功能调节机制和流产不良妊娠发生发展过程中发挥重要的生物学作用。本研究比较治疗前和治疗持续至妊娠8周后血清TNF-α、IL-2、IL-6和IL-10水平发现，两组治疗后均较治疗前显著改善，且观察组改善程度更高，说明滋肾育胎丸联合地屈孕酮可更有效调节患者免疫功能，降低母体对胎儿排异反应程度。两组治疗后血清P和HCG水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组，说明联合滋肾育胎丸对提高患者机体P和HCG水平，改善黄体内分泌功能更佳。

本研究认为，中西医结合疗法可有效改善黄体功能不全所致复发性流产患者相关临床症状，提高妊娠成功率，降低再流产发生率。通过西药地屈孕酮激素直接补充作用与中医辨证治疗对患者生理机能的整体调理功效相结合，共同改善患者内分泌水平和自身免疫功能，为胚胎发育提供更充足的气血和营养条件。缓解了患者相关临床症状，且安全性较高。由于本研究纳入的样本量有限，后续有待于多中心、大样本量的综合性研究，对该中西医结合疗法进行广泛验证，为提高复发性流产治疗效果提供借鉴。