绝经后帕金森病患者内源性雌激素水平与非运动症状关系

赵惠卿 刘亘梁 时彦莹 王 展

首都医科大学附属北京天坛医院(100071)

帕金森病(PD)是一种常见的神经系统病变，临床以静止性震颤、肌强直、姿势步态异常和运动迟缓等为表现。有研究显示[1]，女性PD发病年龄比男性晚2.1年,推测这种差异可能与女性的雌激素水平有关，男性PD患病率是女性的1.5倍,一定程度上是因为缺乏雌激素的保护作用。陈荣杰[2]报道内源性雌激素降低是PD发病的危险因素,因此推测雌激素水平可能与PD存在某种关联。本研究以绝经后女性为研究对象，探讨绝经后内源性雌激素水平与PD非运动症状的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年10月—2018年10月本院神经内科收治的绝经后PD患者81例为研究对象，均为初次确诊PD，符合英国脑库帕金森病诊断标准[3]，未经临床药物治疗，排除其它因素如血管性、药物或家族史等导致的PD，以及多系统萎缩症、皮质基底核变性、路易体痴呆等非典型PD患者。所有患者入院后收集临床资料，其中年龄(65.8±4.9)岁(62～71岁)，体质指数(BMI)(24.5±4.3)kg/m2(24～28 kg/m2)，病程(4.5±2.8)年(3～9年)，左旋多巴每日使用剂量(234.2±15.7)mg(201～257mg)。本研究已经获得本院伦理会批准，所有患者均知情同意。

1.2 PD相关症状评价

所有患者入组后第1d采用统一帕金森病评定量表(UPDRS)Ⅰ～Ⅲ项评价PD病情，其中UPDRS-Ⅰ共4项，用于评价精神、行为和情绪；UPDRS-Ⅱ共13项，用于评价日常生活和活动；UPDRS-Ⅲ共14项，用于评价运动功能[4]。Hoehn和Yahr分级量表(H&Y) 评估患者运动功能[5]，分为0～5分，得分越高，运动症状越重。简易精神状态检查量表(MMSE) 评估患者认知能力。非运动症状量表(NMSS)评定患者非运动症状，组分包括心血管功能、睡眠/疲劳、情绪、嗅觉、注意力/记忆力、胃肠功能、泌尿功能、性功能及其他项。

1.3 雌激素测定

采集所有受试者静脉血清，美国雅培ARCHIITECT i2000SR电化学发光微粒子免疫分析仪及仪器配套试剂检测雌二醇(E2)水平。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 PD患者相关症状评价

PD患者E2水平(4.12±0.37pg/ml)，UPDRS评分(42.15±12.03分)，UPDRS-Ⅰ评分(2.34±1.65分)，UPDRS-Ⅱ评分(14.25±6.37分)，UPDRS-Ⅲ评分(22.15±8.59分)，H&Y评分(2.13±1.35分)，MMSE评分(24.15±6.51分)，NMSS评分(68.54±15.20分)，心血管功能评分(3.65±0.25分)，睡眠/疲劳评分(15.24±5.81分)，情绪评分(15.24±6.59分)，嗅觉评分(1.52±0.35分)，注意力/记忆力评分(7.25±1.25分)，胃肠功能评分(6.95±2.03分)，泌尿功能评分(6.05±2.51分)，性功能评分(4.92±1.50分)，其它评分(6.32±2.18分)。

2.2 不同雌激素水平PD患者相关症状评分对比

根据本组E2中位数水平将患者分组，E2<4.12 pg/ml组NMSS评分及其组分睡眠/疲劳评分、情绪评分、注意力/记忆力、性功能评分均高于E2≥4.12 pg/ml组(P<0.05)，其它相关症状评分组间无差异(P>0.05)，见表1。

2.3 雌激素水平与症状评分相关性

E2≥4.12 pg/ml组和E2<4.12 pg/ml组PD患者E2水平均与NMSS评分、睡眠/疲劳、情绪评分呈负相关，且E2<4.12 pg/ml组相关性更强，见表2。

表1 不同雌激素水平PD患者相关症状评分比较(分，

表2 不同雌激素水平患者症状评分指标的相关性分析

3 讨论

PD发病机制尚未完全阐明，现有研究显示环境、基因、线粒体功能障碍、氧化应激、细胞凋亡和炎症等多方面因素可能与PD发病有关[6]。流行病学统计，女性患PD风险高于男性，尤其老年女性[7]，可能与女性绝经后雌激素下降有关[8]。雌激素具有促进神经生长和修复作用，绝经后女性雌激素水平大幅降低，雌激素缺乏被证实与老年认知障碍存在明显关系[9-10]。但是雌激素水平与PD患者是否存在某种关联尚不清楚，本研究探讨了绝经后女性雌激素水平与PD患者非运动症状的关系。

雌激素中E2生物学活性最强，对女性生殖系统、第二性征、糖脂代谢、骨基质代谢，保护心血管系统及神经系统认知功能等具有重要作用。绝经后女性可能出现不同程度认知功能障碍或痴呆，绝经后女性老年痴呆发病较同龄男性高1.5～3.1倍[11]，提示雌激素水平对神经系统疾病的发生有着重要意义。雌激素对神经系统保护机制有以下几点：首先，大脑是雌激素重要靶器官，雌激素受体ER-α、ER-β与雌激素结合调控中枢神经系统功能；第二，雌激素可促使突触间隙变窄，增加突触连接。高内源性高雌激素水平海马神经元神经突触生长加快，数目增多[12]；第三，雌激素与其受体可调控中枢神经递质系统，如儿茶酚胺能系统、5-羟色胺能系统、胆碱能系统、氨基酸能系统等；第四，雌激素能改善大脑循环，雌激素直接作用于内皮细胞，上调生长因子表达，促使血管增殖[13]。雌激素能够活化一氧化氮合酶，提升大脑一氧化氮水平，进而舒张血管，增加脑血流量[14]。

本研究观察了绝经后PD患者E2水平较低者NMSS评分及其组分睡眠/疲劳评分、情绪评分、注意力/记忆力、性功能评分更高，提示E2水平与绝经后女性PD患者非运动症状存在联系。进一步相关性分析显示，PD患者E2水平与NMSS评分及其组分睡眠/疲劳评分、情绪评分均存在负相关性，且E2<4.12 pg/ml组相关性似乎更紧密，验证了E2水平与PD非运动症的可能关系。动物研究表明，补充雌激素可抑制PD大鼠脑NADPH 氧化酶活化和丙二醛生成，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平，减轻神经细胞毒性和多巴胺神经元丢失[15]。提示临床，对绝经后PD患者可适当补充雌激素延缓病情进展，改善其非运动症状。

综上，绝经后内源性雌激素水平与PD患者非运动症状存在一定联系，雌激素缺乏可能是导致PD非运动症状的主要因素，雌激素水平可能成为判断PD非运动症状的一项生物学指标。