地屈孕酮联合固肾保胎汤治疗高龄二胎先兆流产临床效果

孙菊林 张 华

安徽省马鞍山市中医院(243000)

年龄≥35岁孕妇通常有更高的生育风险[1]。先兆流产是妊娠早期较常发生的一种临床病症，我国先兆流产发生率为25%，而高龄孕妇的先兆流产率更高[2]。中医药治疗先兆流产具有独特优势，本院在西药常规治疗基础上加用自拟固肾保胎汤取得了较好效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月—2018年11月本院妇产科收治的126例高龄二胎先兆流产孕妇，使用随机数字表法分两组。诊断标准为《中华妇产科学》[3]、《妇产科学第七版》[4])：纳入标准：①年龄≥35岁；②符合先兆流产诊断标准；③已育有一胎；④无习惯性流产史。排除标准：①伴有恶性肿瘤者；②有精神病史者；③对研究用药有禁忌证者；④合并系统性疾病或遗传性疾病者；⑤有复发性流产史者。本研究通过了本院医学伦理委员会批准，孕妇及其家属知情并签署同意书。

1.2 方法

所有孕妇确诊先兆流产后，均保持绝对卧床休息，口服维生素E、叶酸，并嘱孕妇保持轻松、愉悦的心情。西药组应用低剂量地屈孕酮(Abbott Biologicals B.V.，10mg/片)口服，10mg/次，每日2次，持续用药2周。中西药组地屈孕酮联合固肾保胎汤，地屈孕酮用法用量同西药组。固肾保胎汤组方：菟丝子22g，桑寄生18g，续断18g，白芍15g，熟地黄15g，杜仲12g，黄芪12g，人参10g，白术10g，黄芩10g，阿胶10g，苎麻根6g。以水煎煮，每日1剂分两次服用，持续用药1周为1疗程，共2个疗程。两组用药过程中忌食生冷、辛辣、刺激之品，每隔3d进行1次血清孕酮(P)检测。停药后每隔5d检测血清P水平，连续2周。

1.3 观察指标

①治疗前及治疗2周后，分别采集孕妇空腹静脉血，测定血清β-人绒毛膜雌性激素(β-hCG)、P、雌二醇(E2)水平，酶联免疫吸附法和金标免疫斑点法测定血清封闭抗体(BA)和抗心磷脂抗体(AcA)水平，对比两组治疗前后血清BA、AcA阳性率。②对比两组保胎效果，治疗后阴道出血、下腹坠痛等临床症状体征完全消失，B超检查胎儿发育良好，血β-hCG水平持续上升，妊娠继续则判定为保胎成功；阴道流血症状无改善甚至有加重，血β-hCG水平上升不明显，妊娠无法继续判定为保胎失败。③记录孕妇症状缓解及消失时间。④跟踪随访保胎成功孕妇，妊娠12～14周时B超测量胎儿的颈项透明层厚度(NT)和顶臀长(CRL)，监测胚胎发育情况。⑤统计孕妇不良反应及围生期并发症情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

西药组年龄(37.1±2.3)岁(35～41岁)，孕周(10.0±1.0)周(6～12周)，本次妊娠与前次分娩间隔(6.1±2.2)年(3～15年)，流产(1.0±0.2)次(0～2次)；中西药组年龄(36.9±2.1)岁(35～40岁)，孕周(10.5±1.1)周(7～11周)，本次妊娠与前次分娩间隔(5.9±1.8)年(2～12年)，流产(1.0±0.4)次(0～3次)。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 血清β-hCG、P、E2水平变化

血清β-hCG、P、E2水平两组治疗前未见差异(P>0.05)；治疗后均提高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清性激素水平比较

2.3 血清AcA、BA阳性率变化

两组治疗前血清AcA、BA阳性率比较无差异(P>0.05)；治疗后两组血清AcA阳性率降低，BA阳性率升高，且观察组AcA阳性率低于对照组， BA阳性率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清抗体阳性比较 [例(%)]

2.4 保胎及症状缓解情况

中西药组保胎成功率(95.2%，60/63)高于西药组(81.0%，51/63)(P<0.05)，保胎成功孕妇的症状缓解(31.8±5.3h)和消失时间(78.8±8.4h)均短于西药组(37.2±5.5h、87.2±10.3h)(P<0.05)。

2.5 胎儿NT、CRL水平

中西药组孕妇妊娠12～14周时胎儿NT(1.80±0.40 mm)、CRL(58.75±7.76 mm)与西药组(1.79±0.38 mm、57.52±8.64 mm)比较无差异(P>0.05)。

2.6 不良反应及围生期并发症

两组孕妇用药治疗期间均未发生药物相关不良反应。中西药组保胎成功孕妇在围生期发生产后出血、前置胎盘、胎膜早破各1例，围生期并发症总发生率为5.0%；西药组发生产后出血2例，前置胎盘、胎膜早破、胎盘植入各1例，总发生率为9.8%。两组并发症总发生率比较无差异(P>0.05)。

3 讨论

先兆流产的诱因复杂，可能是环境、感染、内分泌、体质、遗传等因素共同作用的结果[5]。黄体功能不全是先兆流产最为常见的病因，西医治疗原则是补充黄体酮以促进孕酮分泌。黄体酮是治疗黄体功能不全先兆流产的常用药物，但临床实践发现不论是肌注还是口服给药，黄体酮对血清孕酮的提高速度均较慢，且在停药后血清孕酮水平会明显下降，通常需要孕妇长时间用药[6]。地屈孕酮化学结构与黄体酮非常接近，口服给药的生物活性较高，对孕酮受体结合有高度选择性，在内源性孕酮不足引起的相关疾病的治疗中成效显著[7]。国内文献报道[8-11]，与口服黄体酮相比，口服地屈孕酮治疗先兆流产对患者血清孕酮水平的提升幅度更为明显，保胎成功率明显更高。有报道显示[12]，地屈孕酮治疗先兆流产的继续妊娠率82%～87%。本次研究中选用地屈孕酮治疗先兆流产保胎成功率(81.0%)与上述报道基本一致。虽然地屈孕酮治疗先兆流产有确切效果，但保胎成功率并不理想。特别是高龄二胎先兆流产孕妇，由于妊娠年龄较大，生育风险较高，临床有必要采用联合用药方式提高保胎成功率。

中医治疗先兆流产功效独到。先兆流产在中医学中属胎动不安、胎漏、滑胎范畴，肾气虚弱是先兆流产的主要病机，故治疗应以补肾安胎、调补冲任为主[13]。固肾保胎汤根据补肾固冲、健脾养血、安胎止血的治疗原则用药，方剂由菟丝子、桑寄生、续断、白芍、熟地黄、杜仲、黄芪、人参、白术、黄芩、阿胶、苎麻根组成，其中菟丝子、人参可补脾益肾、补肾安胎；桑寄生、杜仲、续断可安胎、补肾、助阳；白术可扶正补虚、健脾益气；熟地黄、阿胶可补精益髓、滋阴养血；黄芪可健脾、益气。诸药合用，共奏健脾、补肾、益气、养血、固摄胎元之功效。本次中西药组在应用地屈孕酮基础上加用中药方剂固肾保胎汤，治疗后血清β-hCG、P、E2水平提高较好，症状缓解及消失时间均缩短，保胎成功率提高，与陈培红等[14]报道结论相符。说明地屈孕酮联合固肾保胎汤治疗高龄二胎先兆流产，能够有效促进血清雌孕激素水平，加快阴道流血、小腹坠痛等消失，提高保胎成功率。动物实验研究显示[15]，对雌性大鼠使用菟丝子水提取物灌胃后，其垂体前叶、卵巢及子宫重量明显增加，但血浆中黄体生成素(LH)水平无明显变化，卵巢HCG/LH水平受体数目增加。研究认为菟丝子能够增加下丘脑-垂体-卵巢促黄体功能，该作用主要通过提高垂体对黄体生成素释放激素及卵巢对LH的反应性来实现。这可能是固肾保胎汤提高血β-hCG、P及E2水平、发挥保胎作用的重要病理机制。

AcA是一种可直接诱发血液高凝状态的自身抗体，对机体血管内皮细胞造成直接损伤，同时还能结合磷脂受体，激活血小板聚集，形成胎盘内血栓，进而造成胎盘功能减退而致流产[16]。BA是一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，能抑制淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对胚胎滋养层的细胞毒性作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物，组织母亲免疫系统对胚胎的攻击，对维持母体正常妊娠过程具有重大作用。本次研究显示，两组孕妇治疗后的血清AcA阳性率均降低，BA阳性率升高，且观察组变化更优。说明加用固肾保胎汤可进一步提高母体免疫调节功能，降低AcA活性，增加保护性抗体BA的分泌，从而达到维持妊娠效果。与国内文献报道[17]相符。这主要是因为固肾保胎汤中的多味中药(如菟丝子、杜仲、阿胶等)都具有明显的免疫调节作用。

NT、CRL是反映胎儿宫内发育的重要指标，本次研究两组孕妇妊娠12～14周时胎儿NT、CRL测量未见差异均在正常范围。说明孕早期应用低剂量地屈孕酮、固肾保胎汤治疗先兆流产对早期胎儿生长发育无明显不良影响，提示用药安全。两组药物不良反应及围生期并发症发生率未见差异，提示固肾保胎汤联用未增加并发症发生风险。

综上所述，低剂量地屈孕酮联合固肾保胎汤治疗高龄二胎先兆流产，能够有效改善孕妇性激素水平，发挥免疫调节作用，提高保胎成功率，且未增加不良反应及围生期并发症发生风险，用药安全。