益气维血胶囊联合人重组促红素治疗肿瘤相关性贫血疗效及对患者Hepcidin、TFR2水平影响*

单宇鹏，张 婕

1.空军军医大学唐都医院肿瘤科(西安710038)；2.西安国际医学中心医院肿瘤科(西安 710118)

调查数据显示几乎所有接受化疗药物治疗的癌症患者均患有肿瘤相关性贫血(Cancer-related anemia，CRA)，其症状轻重各不相同，其中约80%患有严重问题[1-2]。报道指出，化疗药物可靶向并杀死体内快速分裂的细胞，无论其是否为癌症细胞，因而制造血细胞等的骨髓细胞对化疗特别敏感，从而降低制造新血细胞的能力，导致贫血；另一方面，癌症及其并发症也可能是导致贫血的原因[3]。因而癌性贫血患者常被建议服用红细胞生成刺激剂以期增加红细胞数量而减少输血需求[4]。近期研究显示，益气维血胶囊能明显改善造血原料不足或障碍性、红细胞异常性贫血，但未见详尽的关于肿瘤相关性贫血的临床研究[5]。故本研究联合EPO和益气维血胶囊治疗癌性贫血患者，以期了解其临床疗效为治疗方案的选择提供参考。

资料和方法

1 一般资料 选取2016年7月至2019年1月于我院治疗的患者，将符合标准的112例患者纳入研究，按照入院时电脑生成随机号码分为对照组和研究组，每组56例患者。对照组：男性36例，女性20例；年龄(55.63±11.25)岁；肺癌15例、结直肠癌14例、乳腺癌9例、肝癌6例和胃癌12例；手术治疗15例、化疗17例和联合治疗24例；轻度贫血17例、中度贫血17例和重度贫血22例。研究组：男性35例，女性21例；年龄(56.82±10.67)岁；肺癌14例、结直肠癌10例、乳腺癌10例、肝癌8例和胃癌14例；手术治疗14例、化疗17例和联合治疗25例；轻度贫血15例、中度贫血18例和重度贫血23例。两组患者基线资料无统计学差异(P>0.05)。

纳入标准：年满18周岁；肿瘤患者伴有贫血临床症状；男性血红蛋白(Hb)小于120 g/L，女性Hb<110 g/L；无近期相关治疗史(如输血或服用铁剂)；接受过治疗但又复发者；无凝血功能障碍；无研究药物过敏。排除标准：非CRA，如肾性贫血、营养不良性或血友病性贫血等；生存期不足12个月；身体其他重要脏器功能损害；拒绝参与研究或未签署同意书。本研究在本院伦理委员会监督下进行。

2 治疗方法

2.1 对照组：治疗期间均不接受化疗，行常规对症处理和营养支持。给予重组人促红素注射液(EPO，国药准字S19980074，3000IU/支)治疗，皮下注射，2次/d，每次100～150 IU/kg，连用4周。

2.2 研究组：在对照组治疗基础上，采取益气维血胶囊联合EPO治疗，EPO使用剂量不变，每日加用益气维血胶囊(0.45 g×12 s，国药准字Z20050700)，4粒/次，3次/d，连用4周。

3 疗效评价标准 于检测日清晨抽取全部患者外周静脉血，一部分常规检测血液指标，一部分检测铁调素(Hepcidin)和转铁蛋白受体2(TFR2)水平。血清Hepcidin、TFR2水平使用ELISA(酶联免疫吸附试验)法检测，全部操作按照试剂盒说明书进行，由同组操作人员完成，试剂盒均购于R&D Systems公司。另外，使用相同方法检测血清铁幼素(Hemojuvelin，HJV)和膜铁转运蛋白(Ferroportin，FPN)含量。治疗前和治疗4周后，检测患者红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、平均血红蛋白浓度(MCHC)。按照Hb水平将患者贫血严重程度分级，其中0级为正常值，1级(轻度)Hb在90 g/L至正常值间，2级(中度)Hb在60～90 g/L间，3级(重度)Hb在30～60 g/L间，4级Hb<30 g/L为极重度。疗效判断依据参考韩斌等人报道[6]，RBC和(或)Hb上升超过15%，贫血症状明显缓解判定为显效；RBC和(或)Hb上升超过5%，贫血症状有缓解判定为有效；RBC和(或)Hb上升低于5%，或不变，或继续下降，贫血症状无改善或恶化判定为无效。并观察治疗期间全部患者副反应发生情况，记录发生时间和症状，严重者给予针对性治疗。

结 果

1 两组患者治疗前后血液指标对比 治疗后，两组各指标均明显升高，研究组变化幅度更大且更趋于正常值(P<0.05)，见表1。

2 两组患者治疗前后Hepcidin、TFR2水平比较 治疗前两组患者Hepcidin、TFR2、HJV和FPN均明显异于健康对照组(P<0.05)。治疗后两组上述4项指标均明显改变，其中HJV显著升高，Hepcidin、TFR2和FPN显著降低；研究组治疗后各指标水平变化趋势更明显且更趋于正常值(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者治疗前后血液指标对比

表2 两组患者治疗前后Hepcidin、TFR2水平比较(ng/ml)

3 两组患者临床疗效对比 对照组有效率低于研究组，组间差异有统计学意义(χ2=4.500，P<0.05)，见表3。

表3 两组患者临床疗效对比[例(%)]

4 两组不良反应发生率对比 对照组血压上升2例、低热2例、困乏1例和恶心呕吐2例，总发生率为12.5%。研究组血压上升1例、低热1例、困乏2例和恶心呕吐2例，总发生率为10.71%，两组无统计学差异(P>0.05)。

讨 论

肿瘤在原发病灶处的生长导致该部位解剖结构和组织形态发生变化，由此而引起相应的功能改变。肿瘤在所占据的组织中形成肿块，其大小、外形、界限、硬度、表面情况、与邻近组织关系等可作为检查与诊断肿瘤的依据。肿块可引起继发症状，如疼痛、压迫、溃疡、出血、感染、梗阻或功能障碍等，使病人感到不适与痛苦，特别是肿瘤压迫与侵犯神经时，会有不同程度的疼痛。根据肿瘤生长部位不同，还会有许多特殊症状，如胰头癌、胆管癌可引起黄疸;脑室、脑膜肿瘤可引起颅压升高等。肿瘤早期出现的全身症状一般比较轻微、局限;若能在出现早期症状时引起注意，即可早期发现肿瘤，及时进行治疗。早期症状成为恶性肿瘤的“报警信号”;在临床上尤为重视恶性肿瘤出现的第一个惹人注意的早期症状，称之为“首发症状”。不同的肿瘤“报警信号”与“首发症状”不同。

肿瘤的全身症状与病期及肿瘤发生的部位有关。早期肿瘤常无全身症状，或仅有轻微乏力不适、食欲不振;中、晚期肿瘤，由于肿瘤消耗大量营养物质并产生许多毒素，病人陆续出现较明显的全身症状，如体重下降、虚弱、发热、贫血、水肿、腹水、皮肤及关节疾患、广泛脏器转移所致的症状等。肿瘤患者贫血可由多因素引发，可能因为肿瘤生长期间需消耗大量营养导致，可能是化疗致使骨髓细胞合成促红细胞生成素减少所致，可能因手术或其他情况导致失血、溶血等情况发生，从而导致，可能因疾病导致肝肾功能异常影响内源性促红细胞生成素分泌导致，也可能因肿瘤分泌因子干扰造血功能导致[7-9]。这些因素引发患者感觉乏力和呼吸困难等症状发生，影响生存质量和日常生活[10]。报道显示，CRA发生率为10%～40%，因而改善贫血症状尤为重要[11]。临床上常使用EPO治疗CRA，其治疗能够明显改善患者生活质量(相较于传统口服铁制剂)，同时具有良好的耐受性[12]。本研究对照组使用EPO治疗，结果显示，患者治疗后RBC、Hb和MCHC水平得到明显改善，有效率为85.71%，效果明显，与前述临床研究结果一致。其后我们将连用益气维血胶囊的研究组与单用EPO的对照组进行指标对比发现，治疗后研究组患者RBC、Hb和MCHC水平更趋于正常水平[13]，且其有效率为94.64%，明显优于对照组，说明连用益气维血胶囊能够更有效帮助患者减轻贫血症状。随后，观察了患者治疗前后血清Hepcidin、TFR2、HJV和FPN的水平。治疗前后，两组患者上述四项指标均变化明显，其中研究组治疗后水平更趋于正常水平，说明连用益气维血胶囊治疗上述四项指标变化更为明显。益气维血胶囊提取黄芪、大枣和猪血而成，能够减弱面色苍白、头晕目眩和神疲乏力症状，具有补血益气之效，因而加用后能够更好帮助患者减轻贫血症状。猪血成分是猪血离心分离而得的提取物，其中主要成分为血红素铁，这种有机铁能够直接被吸收供机体制造红细胞从而帮助提高血红素含量。黄芪有补气固表的功能，用于气虚和乏力的改善，故能够养血补气。大枣作为中药也能补中气不足[14]。据李杲言，大枣能“温以补脾经不足，甘以缓阴血，和阴阳，调营卫，生津液”，故治贫血效果显著[15]。

最后，我们对比了两组患者治疗期间的副反应发生情况。在用药初期，我们观察到患者出现头疼、低热、乏力和血压上升等情况发生，但大部分症状经针对性治疗或处理后均明显好转。未出现因副反应症状持续而停药。这说明，联合使用益气维血胶囊不增加患者治疗期间副反应发生率，较为安全。由于本研究时间限制，仅检查患者治疗后近期疗效。在下一步的研究中，我们将增长研究时间，观察不同用药方案，患者远期治疗效果。

综上所述，益气维血胶囊联合EPO治疗CRA疗效显著，可有效改善Hepcidin和TFR2水平，同时不增加副反应发生率，安全有效。