推拿手法治疗膝骨性关节炎临床疗效及安全性Meta分析*

许 辉，肖涟波，康冰心，徐喜瑞，钟 声，邱国伟，施 杞

1.上海中医药大学附属光华医院(上海200050)；2.上海市光华中西医结合医院(上海 200050)；3.上海中医药大学附属龙华医院(上海200003)；4.上海中医药大学脊柱病研究所(上海 200003)

膝骨性关节炎(KOA)是常见的退行性骨关节病，以膝关节疼痛、僵硬、功能障碍等为主要症状[1]。KOA在全球55岁的中老年人群中患病率高达44%-70%[2]，葡萄牙成人约为12.4%[3]。KOA发病率随着年龄的增长而增加，50岁以上的人群中，女性(平均4.8%)比男性(平均2.8%)更多见[4]。中国农村人口KOA总患病率约为23.6%，其中男性约为15.4%，女性约为28.1%；中国城市人口总患病率约为20.0%-23.9%，其中男性约为13.7%，女性约为24.3%[5]。KOA已成为世界各国最主要的疾患之一，随着全球人口老龄化加剧和肥胖人数的增多，患者预计还会不断增加[6-8]。KOA的发生及发展与软骨退变和关节炎症直接相关，发生病理变化主要在关节软骨，软骨基质中蛋白多糖和胶原纤维进展性丢失是软骨被破坏重要标志[9-10]。目前非药物、非手术是治疗KOA的第一线推荐方法[11]。

KOA属于中医“痹证”、“膝痛”、“骨痹”等范畴，推拿手法广泛应用于KOA的临床治疗当中。推拿手法治疗KOA疗效显著，可明显减轻疼痛、改善膝关节功能[12-14]。本次Meta分析汇总国内外已见刊的推拿手法治疗KOA的随机对照试验(RCT)，对推拿手法疗效、安全性进行探讨。

资料和方法

1 文献检索 计算机检索中国知网、万方期刊数据库、维普数据库、Pubmed、Cochrane library、Medline等数据库，检索日期为建库至2019年2月1日，中文检索词设置为：推拿、按摩、膝关节炎、膝关节骨关节炎等。英文检索词设置为：Tuina、manipulation、massage、osteoarthritis、knee等。

2 纳入与排除标准 纳入标准：公开发表文献；RCT无论是否采用盲法；KOA患者年龄、性别、BMI、临床分期等不限；干预措施即治疗组为推拿手法治疗，对照组为非推拿手法治疗；结局指标为等速肌力测试、有效率、VAS评分、WOMAC评分等观察指标中的任意一项。排除标准：非RCT；综述、基础实验、报道；未见刊及重复发表文献；对样本采用选择性(如限制为女性)。

3 文献筛检 研究人员康冰心和邱国伟分别对文献筛选。先对文题和摘要进行阅读，剔除不相符的文献，然后对全文通读，按照纳入标准、排除标准筛选剩余的文献，如双方存疑，则由研究人员钟声最终确定，最终整理、登记纳入文献。

4 质量评价 依据Cochrane手册5.1.0从随机序列产生、分配隐藏、盲法等7个方面[15]。同时采用Jadad量表对文献质量进行评分，主要从4个方面评价：随机、隐藏、双盲、撤出与退出，将RCT分为0-5分，小于或等于2分是低质量研究，3-5分是高质量研究[16-17]。Jadad量表评分标准如下：随机分组序列的产生方法：计算机的随机序列或随机数字表法为2分，随机分配未作具体说明为1分，半随机或准随机试验为0分。双盲法：描述双盲的具体方法并恰当地实施为2分，采用双盲法未作具体说明为1分，双盲法不恰当为0分。退出与失访：对退出与失访的病例数和理由做详细说明为1分，没有提及退出与失访为0分。

5 统计学方法 以RevMan5.3软件分析，以OR为计数资料效应尺度；计量资料采用WMD或SMD表示，95% CI为95%置信区间。异质性分析为卡方检验，P>0.1，I2≥0%，选择固定效应模型；P<0.1，各研究之间有异质性存在(I2≥25%为轻度；I2≥50%为中度；I2≥75%为重度)，选择随机效应模型。纳入文献数>10篇，以漏斗图分析发表性偏倚，P<0.05差异有统计学意义。

结 果

1 检索结果 初步得到2471篇，采用Endnote软件删去重复文献，阅读文题、摘要及全文，后依据纳排标准共纳入17篇RCT[18-24]。中文文献为16篇，英文文献为1篇[32]，其中期刊文献13篇[18-27,29,32-34]，硕博学位论文3篇[28,30-31]，发表年份2010-2018年，文献基本信息表1详见，参考Prisma声明制作流程图[17]对文献进行筛选，如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2 文献基本特征和质量评价 17篇文献共有1387例受试者，719例为推拿手法治疗组，668例为对照组。Jadad平均得分约2.53分，文献质量偏低。7篇[22,26,28,30-34]为随机数字表法，4篇[18-20,23,29]随机方法不明确，5篇[21,24,25,27]按就诊顺序分组。见表1、图2-3所示。

表1 纳入文献基本信息和Jadad评分

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结

3 Meta分析有效率比较 有16项[18-31,33-34]研究报告了总有效率，采用亚组分为推拿手法治疗组、西药对照组、针刺对照组和中药对照组，11篇[19-22,24-28,33-34]文献比较推拿手法治疗组与西药对照组的有效率，2篇[23,29]文献对比推拿手法治疗组与针刺对照组的有效率，3篇[18,30-31]文献对比推拿手法治疗组与中药对照组的有效率，异质性分析显示3组P值依次为0.83、0.44、0.77，I2=0%，以固定效应模型分析。结果：推拿手法治疗组和对照组之间的有效率差异有统计学意义[MD=2.30，95% CI (1.65，3.22，P<0.00001]，提示推拿手法治疗KOA有效率明显优于西药、针刺和中药，见图4。

4 Meta分析VAS评分比较 有3项[20,28,31-32,34]研究报告了推拿手法治疗组和西药对照组的VAS评分，治疗组182例，对照组179例。各研究之间有异质性(P=0.0001，I2=82%)，以随机效应模型分析。结果：在VAS评分方面推拿手法治疗组与西药对照组无统计学差异[MD=-0.33，95% CI (-0.93，0.28)，P=0.29]，表明推拿手法治疗组与西药对照组在改善KOA疼痛方面疗效相当，见图5。

图4 推拿手法治疗组与其他方法组有效率比较森林图

图5 推拿手法治疗组与西药组VAS评分比较森林图

5 Meta分析WOMAC评分比较 有5项[22,26,28,32,33]研究报告了对比推拿手法治疗组和西药对照组的WOMAC评分，治疗组195例，对照组193例。异质性分析表明有异质性(P<0.00001，I2=87%)，以随机效应模型分析。结果：在WOMAC评分方面推拿手法治疗组要高于西药对照组，且差异有统计学意义[MD=-9.04，95% CI (-16.71，-1.36)，P=0.02]，表明推拿手法治疗组更能改善KOA的症状和功能，见图6。

图6 推拿手法治疗组与西药组WOMAC评分比较森林图

6 Meta分析安全性分析 共3项研究[20,28,32]对比推拿手法治疗组和西药对照组的安全性分析，治疗组、对照组均为118。异质性分析显示无异质性(P=0.26，I2=21%)，以固定效应模型分析。结果：在不良反应方面两组差异无统计学意义[MD=0.71，95% CI (0.14，3.67)，P=0.68]，见图7。

图7 两组不良反应比较Meta分析森林图

7 敏感性分析 去除任一项研究进行敏感性分析发现：推拿手法治疗组与其他方法组有效率、推拿手法治疗组和西药对照组的VAS评分比较森林图方向均没有发生改变，结果未逆转，说明此研究结果可信度较大大，且稳定；推拿手法治疗组和西药对照组的WOMAC评分相比剔除冯学烽等研究后结果逆转，显示结果的不稳定；推拿手法治疗组和西药对照组安全性分析比较在剔除Jin L L等的研究后结果发生逆转，表明结果不稳定。

8 发表偏倚性分析 如图8所示，漏斗图并不完全对称，同时以此图分析较主观，再结合研究样本量小、文献质量偏低等特点，发表偏倚有存在可能性。

图8 发表偏倚漏斗图

9 GRADE评价 以GRADE系统对本次Meta分析得到的证据予以质量评价，结果显示参推拿手法治疗组优于各对照组的总有效率(低质量证据)，局限性严重，无严重不一致性，无严重间接性，严重不精确性；推拿手法治疗组的VAS 评分低于西药对照组(极低质量证据)，局限性严重，无严重不一致性，无严重间接性，严重不精确性；推拿手法治疗组对于WOMAC评分的改善优于对照组(低质量证据)，局限性严重，无严重不一致性，无严重间接性，严重不精确性；推拿手法治疗组在不良反应方面与西药对照组相比没有差异(低质量证据)，局限性严重，无严重不一致性，无严重间接性，严重不精确性。

讨 论

KOA会造成膝关节疼痛、僵硬、进行性功能丧失等，严重降低患者生活质量[35-36]，现代医学认为KOA的发生与年龄、肥胖、损伤、免疫反应、生物力学改变等密切相关[37]。KOA会涉及整个膝关节，其中包括软骨、软骨下骨、滑膜、韧带、关节囊和关节周围肌肉[38-39]。现代医学对于KOA的治疗方法呈现阶梯化，推荐早期患者基础治疗方案(如患者教育)，病情加重者给予药物治疗(如镇痛药)，病情进一步加重且应用基础治疗、药物治疗无效者，应推荐手术治疗(修复性治疗如关节镜手术，重建治疗如关节置换术)[40]。中医认为KOA发病以肝肾亏损、筋骨失养为本，风寒湿邪侵袭为标[41-43]。KOA多见于中老年人群，风、寒、湿邪乘人体气血虚弱侵入膝部，阻塞经络、肌肉、关节，使人体气血不能正常运行，形成“痹证”、“膝痛”、“骨痹”，如《济生方·痹》记载：“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而成痹也”。推拿手法具有调畅气血、通络止痛、理筋整复的作用，能够有效松解黏连、滑利关节，正如《医宗金鉴》记载：“按其经络，以通郁闭之气，摩其壅聚，以散瘀结之肿，其患可愈”。推拿手法可以加速膝关节局部气血循环，减轻膝关节周围炎症反应，减少疼痛、肿胀，改善膝关节活动度，缓解僵硬。推拿手法治疗KOA临床应用广泛，主要治则是缓解疼痛、改善关节功能和提高患者生存质量[44]。推拿手法在显著改善KOA患者临床不适症状的同时，能有效提高患者本体的感觉[45]。

本研究对17项RCT开展了数据统计和Meta分析，客观评价了推拿手法治疗KOA临床疗效及安全性。经分析，证实推拿手法治疗KOA疗效确切，但临床研究中问题突出：一是文献质量低，研究人员对随机方法、分配隐藏、盲法实施不够重视，没有详细说明具体应用过程；二是可信度低且多数未对试验所需样本量进行估算，试验样本量小；三是有些文献自拟疗效评价标准，影响了疗效的客观评价；四是有些文献的结局指标仅为有效率，疗效评价指标过于陈旧；五是多数文献没有说明脱落、随访以及具体不良反应。

本次Meta分析有一定局限性，纳入外文文献较少，同时纳入文献质量较低，有偏倚的可能性。在今后临床试验中，研究人员应以循证医学思想规范具体试验操作步骤，重视随访，开展大样本、高质量、多中心的RCT，为客观评价推拿手法治疗KOA临床疗效及安全性提供更加有力的循证依据。