环状RNA在肺癌发生发展中的研究进展

罗详冲　刘晶晶　王周清

[摘要]环状RNA（circRNA）是一类由外显子或内含子通过选择性剪切形成的内源性的具有共价闭合环状结构的非编码RNA（ncRNA）。研究表明，circRNA主要通过miRNA“海绵”作用、调控基因转录水平及转录后水平等生物学机制来促进或抑制肿瘤的发生和发展，并与肿瘤的侵袭、转移及预后密切相关。目前，肺癌是恶性肿瘤死亡的首位原因，其发生发展的分子机制尚未完全研究清楚。相关研究显示，circRNA在肺癌的发生发展过程中发挥着重要作用，可作为肺癌早期诊断及预测预后的一种新兴的生物标志物，针对circRNA在肺癌发生和发展中的作用机制进行干预，能够使之成为具有潜在临床价值的肺癌治疗新靶点。本文就circRNA在肺癌发生发展中的研究进展进行综述。

[关键词]环状RNA;MicroRNA海绵;肺癌;诊断;靶向治疗

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）10（b）-0025-06

[Abstract] Circular RNA （circRNA） is a kind of endogenous non-coding RNA （ncRNA） with covalently closed circular structure formed by selective splicing of exons or introns. Studies have shown that circRNA mainly promotes or inhibits the occurrence and development of tumors through the role of miRNA "sponge"， the regulation of gene transcription level and post-transcription level and other biological mechanisms， and is closely related to the invasion， metastasis and prognosis of tumors. Currently， lung cancer is the first cause of death of malignant tumors， and the molecular mechanism of its occurrence and development is not fully understood. Relevant studies have shown that circRNA plays an important role in the occurrence and development of lung cancer， and can be used as an emerging biomarker for the early diagnosis and prognosis of lung cancer. The intervention of circRNA on the mechanism of action in the occurrence and development of lung cancer makes it a new therapeutic target with potential clinical value for lung cancer. This paper reviews the research progress of circRNA in the development of lung cancer.

[Key words] Circular RNA; MicroRNA sponges; Lung cancer; Diagnosis; Targeted therapy

据全球癌症统计报告，肺癌是全球癌症发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤[1]。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌类型的85%以上，70%的肺癌患者在确诊时已是晚期，5年生存率极低，仅为16%～18%[2]。近年来，随着分子靶向药物在肺癌治疗领域中不断取得令人瞩目的成绩，针对具有驱动基因突变的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及奥希替尼）和间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors，ALK-TKIs）（如克唑替尼等）在NSCLC患者中的使用，已显著改变了患者的生存期，但经靶向治疗后，大部分患者会出现继发性耐药情况，疗效仍然不满意。因此，深入探索和研究新的靶点，指导肺癌患者的临床治疗仍是迫切需要解决的问题。随着二代测序（next generation sequencing，NGS）技术的不斷发展，研究发现，环状RNA（circular RNA，circRNA）是一类具有共价闭合环状结构的非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA），其不易被RNA核糖核酸酶R（Ribonuclease R，RNase R）降解，使其具有高度保守性和稳定性。研究表明，circRNA在肺癌组织与癌旁正常组织之间及不同肺癌组织之间的表达水平存在差异性，这种差异性使之可作为肺癌诊断及预后生物学的标志物;同时circRNA主要通过miRNA“海绵作用”实现对特定miRNA的抑制，可为肺癌治疗提供新靶标和新思路。目前circRNA在肺癌中的作用机制尚未完全阐明，本文就circRNA在肺癌发生发展中的研究进展进行综述。

1环状RNA的概述

1.1环状RNA的发现

circRNA最早在某些高等植物的RNA病毒中发现，后陆续在酵母线粒体、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG）DCC、小鼠Y染色体性别决定基因（sex-determining region Y，Sry）中被发现[3-6]，最初circRNA被认为是由错误可变剪接（alternative splicing，AS）而产生的垃圾分子、“暗物质”[7]。随着NGS技术的发展，采用RNA测序技术（RNA sequencing，RNA-Seq）在儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者骨髓、人体胚胎干细胞（H9）中检测到大量高表达的circRNA分子，证实了circRNA分子普遍表达于人体多种细胞的基因中，其是一类由内含子或外显子通过选择性剪切形成的具有共价闭合环状结构的ncRNA，不易被RNase R降解，可充当竞争性内源RNA而发挥miRNA“海绵作用”。随着大量的circRNA在人类成纤维细胞、小鼠、线虫中相继被发现[9-10]，circRNA在国内外学术界逐渐掀起研究热潮。

1.2环状RNA的生物学特征

circRNA主要来源于外显子或者内含子[11]，目前研究可将circRNA分为3类[12-14]：外显子反向剪接成环（exonic circRNA，ecircRNA）、内含子反向互补配对（circular intronic RNA，ciRNA）、保留内含子的转录本反向剪接（exon-intron circRNA，EIcircRNA）。circRNA广泛存在于真核细胞中，与传统的线性RNA相比，circRNA没有5′末端帽子和3′末端多聚A尾，不易被核酸外切酶Rnase R降解，具有极高的稳定性和较强的生物进化保守性[15]。circRNA还具有组织和发育阶段的表达特异性[16]。此外，circRNA还高表达miRNA应答元件（miRNA response element，MRE），可充当竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）与其他RNA 或者微小RNA（MicroRNA，miRNA）竞争性的结合RNA结合蛋白（RNA binding protein，RBP），进而起到miRNA“海绵作用”[17]。

1.3环状RNA的生物学功能

1.3.1 MicroRNA海绵  研究表明，circRNA上具有多个miRNA结合位点，可以竞争性地结合miRNA，降低了miRNA对靶基因的抑制作用，使circRNA可发挥“海绵作用”。Hansen等[18]在人和小鼠大脑中研究发现circRNA分子小脑退化相关蛋白1反义转录物（antisense to the cerebellar degeneration-relatedprotein 1 transcript，CDR1as），也称为miR-7的环状RNA海绵（circular RNA sponge for miR-7，ciRS-7），能够明显抑制miR-7的表达，对miR-7起到负性调控作用，进一步发现ciRS-7上有70多个miR-7的特异性结合位点。circRNA作为ceRNA的主要作用是miRNA海绵，其通过高表达miRNA应答元件竞争性的结合RBP而负性调控miRNA的水平，进一步上调靶基因的表达水平，调节ceRNA网络，对肿瘤的发生和发展取到重要作用。

1.3.2调控基因转录  circRNA大量存在于细胞核中，可与RNA聚合酶PolⅡ（RNA polymerase Ⅱ，Pol Ⅱ）结合，参与调控基因转录[19]。EIcirRNA可通过互补序列与U1snRNP和RNA聚合酶PolⅡ结合，形成复合体，进一步调控母基因的转录[20]。在HeLa和HEK293细胞核中，一些EIciRNA，如circ-EIF3J和circ-PAIP2，能与U1小分子核糖核蛋白体（smallnuclear ribonucleoprotein，snRNP）形成EIciRNA-U1 snRNP复合物，再与RNA聚合酶Ⅱ转录复合物相互作用，进而促进亲本基因的转录。

1.3.3参与蛋白质翻译  最新的研究表明，circRNA能够参与蛋白质的翻译。Legnini等[21]研究发现，在小鼠和人肌细胞中具有内部核糖体进入位点（internal ribosome entry site，IRES）的circ-ZNF609，含有一个从起始密码子开始的开放阅读框，与线性RNA相同，可以参与蛋白质的翻译。Pamudurti等[22]采用质谱法（mass spectrometry，MS）在果蝇中的研究发现，circMbl1在大脑组织的突触中被翻译，证明了circRNA的翻译在大脑中具有重要作用，进一步为circRNA的蛋白质翻译提供了证据。

1.3.4与RNA结合蛋白相结合  circRNA还可以直接或者间接与蛋白质相结合，从而影响蛋白质功能。研究表明，circRNA可以和阿格蛋白（argonaute，AGO）、盲肌蛋白（muscle blind，MBL）、真核起始因子4A-Ⅲ（EIF4A3）、 RNA聚合酶PolⅡ等结合形成RNA-蛋白复合物（RNA -protein complexes，RPC），进而RPCs调节RNA结合蛋白（RNA binding proteins，RBP），最终调控线性RNA，并参与细胞的增殖、分化、凋亡等过程[23-24]。

2环状RNA在肿瘤中的研究

研究表明，circRNA在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要的调节作用。circRNA主要通过竞争性结合 miRNA，下调表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、p21蛋白活化激酶-1（p21-activated kinase-1，Pak1）、胰岛素受体底物 1（insulin recept or substrate-1，IRS-1）、p53等致癌因子发挥其对肿瘤的调控作用。circRNA在多种癌组织与癌旁正常组织中的表达存在差异性，并取着癌基因或抑癌基因的作用，同时发现，circRNA与肿瘤的原发灶、分期、远处转移等密切相关[25]。circRNA-100338作为miRNA-141-3P的“海绵”调控肝癌的发生和发展过程，其在肝癌细胞中高表达的circRNA-100338与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关性肝癌的远处转移、低生存率有关[26]。学者利用微阵列技术检测发现3种不同的circRNA分子（即has-circ-0047805、has-circ-0138960、has-circ7690-15）在胃癌细胞中的表达水平明显降低，进一步抑制has-circ-0047805、has-circ-0138960和has-circ7690-15的表达水平，可以抑制胃癌细胞的增殖和侵袭[27]，提示circRNA在胃癌的发生和发展过程中发挥着重要作用。circ-ABCB10在乳腺癌组织中的表达水平升高，体外实验显示，circ-ABCB10的表达水平下调时抑制了乳腺癌细胞的增殖。此外，circ-ABCB10还可作为ceRNA与miR-1271相互作用參与乳腺癌的发生发展[28]，为乳腺癌的研究提供新的思路。circ-MYLK和血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）在膀胱癌中的表达显著上调，其可作为miR-29a的内源性ceRNA，进一步激活VEGFA/VEGFR2和下游Ras/ERK信号通路，参与EMT过程和膀胱癌的发生和发展[29]。另外，在宫颈癌细胞HeLa和C33A细胞中CDRlas的高表达，通过抑制miR-7的活性，进一步使细胞中黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）的表达水平升高，FAK能促进宫颈癌细胞的增殖和侵袭[30]，提示CDRlas、miR-7和FAK的相互作用与宫颈癌的发生和发展密切相关。以上研究表明，circRNA在多种类型的肿瘤组织中均有大量的表达，可作为诊断肿瘤的新兴标志物，同时具有成为临床治疗新靶点的潜力，circRNA在肿瘤中的相关功能机制研究成为目前研究热点。

3环状RNA在肺癌中的研究

3.1环状RNA在肺癌诊断中的作用

目前，低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）的使用在肺癌早期高危人群的筛查中取得了一定的效果，但仍缺乏早期診断的精准方法，多数肺癌患者确诊时已属于晚期[2]。近年来，随着NGS技术和基因芯片技术的发展，通过高通量circRNA芯片技术发现肺癌中circRNA表达谱和正常组织存在显著差异性的表达，其中一些circRNA表达水平下调而另一些则表达上调，提示circRNA可作为肺癌早期诊断的标志物。circRNA的差异性表达是能够作为诊断生物标记物的前提，尤其在血清中的高表达使检测circRNA变得更为简便[2]。

已有研究表明，circRNA在肺癌诊断中的作用越来越备受关注。利用微阵列技术在肺腺癌组织中筛选出特定的circRNA，39个circRNA被发现表达水平上调，20个表达水平下调，其中has-circ-0013958在组织、细胞和血浆中均明显上调，表明has-circ-0013958可以作为潜在的无创生物标志物，用于肺腺癌的早期诊断和筛选[31]。Has-circ-0000064在肺癌组织和肺癌细胞系A549及H1229中表达水平明显上调，进一步采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测到has-circ-0000064主要定位于A549和H1229细胞的细胞质中[32]。对4例早期肺腺癌患者的肿瘤组织和癌旁组织进行circRNA的表达谱分析[33]，对不同表达水平的circRNA进行定量实时聚合酶链锁反应（quantitative real time poly-merase chain reaction，qRT-PCR）和测序分析，发现357个circRNA在肿瘤组织中存在差异性表达，通过RT-qPCR检测其中的5个结果与微阵列结果一致，表明circRNA可为肺腺癌的早期诊断提供潜在的靶点，同时为肺癌的遗传学研究提供新的思路。运用qRT-PCR检测circRNA-100876在101例NSCLC患者的肿瘤组织及癌旁组织中的表达情况，发现circRNA-100876在NSCLC组织中的表达水平明显高于癌旁组织[34]。另外，最新的研究发现，在ALK融合基因阳性的NSCLC患者血清中检测到F-circEA，同时发现F-circEA有促进细胞增殖迁移的能力[35]，表明F-circEA有可能成为EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者的诊断标志物。上述研究表明，circRNA的差异性表达为肺癌早期诊断和筛选提供临床可行性。

目前可以考虑使用circRNA联合多种特异性肿瘤标志物、LDCT及正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等方法进行检测，提高肺癌早期诊断的特异度和精准度，以期达到改善肺癌患者生存率的目的。

3.2环状RNA在肺癌治疗中的作用

大量研究已经证明，circRNA在肺癌发生和发展中发挥着重要作用，而且在肺癌治疗方面也具有潜在的临床价值。circRNA在肺癌中的表达水平与患者的发病年龄、性别、分期、转移、侵袭及复发等临床特征显著相关，为肺癌的靶向治疗提供临床依据。circRNA可作为抗肿瘤靶向治疗的潜在靶点，其发挥“海绵作用”与特定的miRNA结合位点结合，并实现对miRNA的长效抑制。因此，miRNA海绵可能为肺癌的治疗提供新靶标和新策略，针对circRNA在肿瘤发生和发展中的作用机制进行干预，能为肺癌的治疗带来新的思路。

目前，采用qRT-PCR检测了78例肺癌患者的癌组织和癌旁组织中circ-ITCH的表达，结果表明，circ-ITCH在肺癌组织中的表达显著减少[36]。在细胞实验中，circ-ITCH异常表达显著提高了其亲代癌抑制基因的表达和抑制肺癌细胞的增殖。分子分析进一步表明，circ-ITCH可充当miR-7海绵和mir-214并增强ITCH基因的表达，最终抑制Wnt/β-C-atenin信号通路的激活[36]，提示circ-ITCH可通过增强亲本基因ITCH的表达而对肺癌的发生和发展发挥抑制作用。Has-circ-0043256在NSCLC中表达显著上调且能够抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡，并可作为miR-1252海绵减弱肉桂醛对Wnt-/β-Catenin信号通路的抑制作用，进一步免疫组化（immunohistochemistry，IHC）发现ITCH基因的表达与has-circ-00-43256成正相关，发现了由肉桂醛抑制has-circ-0043256/miR-1252/ITCH轴的作用对NSCLC介导的新机制，为肺癌治疗提供了新的视角[37]。在Lewis肺癌细胞株中miR-7的高表达可显著抑制EGFR和RAF-1基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡[38]。Has-circ-0013958可被作为miR-134的海绵，能与miR-134结合，使细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表达上调，从而在NSCLC的发生和发展中发挥关键作用[30]。在NSCLC细胞系（H1299、H827、H1975、H2170、H520、H1650）中circ-HIPK3均有表达，其中细胞系H2170的表达量最高，细胞系H1299的表达量最低，进一步显示在细胞系H1299和H2170中，circHIPK3能作为miR-379海绵并与之结合调控类胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor，IGF1）的表达，最终促进肿瘤细胞的增殖[39]。此外，利用siRNA技术敲减circ-0000064，可抑制肺癌细胞的增殖和侵袭并促进癌细胞凋亡，has-circ-0000064可能通过调控周期蛋白依赖性激酶 6（cyclin-dependent protein kinases 6，Cdks6）、cyclin D1、caspase-3、caspase-9、Bax、p21等发挥促癌作用[32]。以上研究结果提示，以circRNA为潜在靶点的治疗可能为肺癌治疗开辟新的道路。

3.3環状RNA在肺癌预后预测中的作用

此外，circRNA对预测肺癌患者的预后具有一定作用。circPRKCI在肺癌组织中的表达与肿瘤大小及TNM分期成正相关，且KaplanMeier生存曲线表明，高表达circPRKCI患者的总生存期（overall survival，OS）短于低表达circPRKCI患者（HR=1.977，95%CI：1.153～3.579，P=0.037），差异有统计学意义（P<0.05）[35]，提示circPRKCI的高表达是肺癌患者的独立预后不良因素。circRNA-100876的表达水平与NSCLC患者的TNM分期和淋巴结转移相关，高表达circRNA-100876 NSCLC患者的OS短于低表达circRNA-100876患者，差异有统计学意义（P<0.05）[34]。肺癌组织中has-circRNA-103809和has-circ-0000064的表达水平较高，通过KaplanMeier生存曲线分析表明，高表达has-circRNA-103809 NSCLC患者的OS短于低表达has-circRNA-103809患者，差异有统计学意义（P<0.05）[40]。另外，通过多因素Cox分析表明，NSCLC中高表达的circ-0067934是肺癌患者预后不良的一个独立因素[41]。Has-circ-0014130和has-circ-0079530在NSCLC组织中表达上调，且has-circ-0014130的表达与NSCLC患者的TNM分期及淋巴结转移有关[42]。因此，circRNA在肺癌的预后预测中发挥着重要作用。

4展望

随着高通量测序和生物学信息技术的发展，circRNA的研究已成为目前肿瘤研究领域的热点，circRNA的高稳定性、高保守性和组织特异性等特性使其可作为肿瘤早期诊断的生物标志物，同时作为miRNA海绵可为肿瘤靶向治疗提供新思路。但circRNA的研究尚处于起步阶段，其生物学机制和功能尚不明确，仍需要进行更深入的研究和阐明。还需通过扩大样本数量和样本类型来分析circRNA在肺癌中的表达差异，并通过对circRNA调控机制的研究，明确circRNA在肺癌中的调控网络。相信对circRNA的研究具有广阔的应用前景，其有望成为肺癌潜在的早期诊断标志物、预测预后因子及治疗的新靶点，为肺癌的精准治疗提供新思路和新策略。

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（收稿日期：2019-03-12  本文編辑：孟庆卿）