高级别脑干胶质瘤同步放化疗疗效及影响因素

胶质瘤是最常见的脑干原发肿瘤。国外的流行病学数据显示，脑干胶质瘤（brainstem glioma，BSG）约占脑干肿瘤总发病率的75%，常见于儿童，约占儿童颅内肿瘤的10%～20%，占成人颅内肿瘤的1.5%～2.5%[1-3]。脑干胶质瘤不易手术，预后极差。近年来，随着显微外科学技术的不断发展，放化疗手段的不断进步，胶质瘤的总体治疗水平提高[4]。分子生物学、基因遗传学研究的进步，肿瘤的靶向治疗和免疫治疗不断发展[5]，提高人们对于肿瘤治疗的认识。同步放化疗联合替莫唑胺化疗的标准治疗目前广泛应用于高级别脑胶质瘤。然而，对于高级别脑干胶质瘤患者接受含有替莫唑胺标准放化疗的治疗效果报道较少。本研究回顾性总结首都医科大学附属北京天坛医院收治高级别脑干胶质瘤患者资料，分析标准治疗后随访患者生存期，评估相关因素与预后的关系。

1 材料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 数据搜集 选取首都医科大学附属北京天坛医院2012年6月至2013年12月诊治脑干胶质瘤患者，纳入标准：1）接受病灶活检或者切除，经病理检查明确为Ⅲ～Ⅳ级高级别胶质瘤（2016年WHO神经系统肿瘤分级标准），包括间变星形细胞瘤、间变少突星形细胞瘤，间变少突胶质细胞瘤，弥漫中线胶质瘤、胶质母细胞瘤；2）术后完成同步替莫唑胺的放疗（调强或三维适形放疗）；3）同步放化疗后接受至少2个周期标准替莫唑胺5/28天方案的辅助化疗；4）有完整的生存期数据；5）记录人口学数据，发病时病灶大小，发病时间，手术后的体力状况评分状态（KPS评分）等。采集的患者信息均获得研究对象及其家属知情同意。

1.1.2 临床资料 经过筛选具有完备的资料符合纳入标准的高级别脑干胶质瘤29例（WHOⅢ级19例，Ⅳ级10例）：弥漫中线胶质瘤2例，胶质母细胞瘤8例，间变星形细胞瘤、间变少突胶质细胞瘤和间变少突星形细胞瘤共19例。其中男性17例，女性12例；年龄18～59岁，中位年龄31岁。发病术时间1～16个月，中位时间3.1个月。常见的起病症状包括头晕9例，复视6例，颜面部麻木7例，偏瘫4例，共济失调3例。活检手术15例，病灶切除14例（部分切除8例，大部分切除6例）。记录患者术后KPS评分、病理及治疗过程中合并使用贝伐珠单抗治疗情况（表1）。

表1 29例高级别脑干胶质瘤患者的基本特征

1.2 方法

放疗机器选择直线加速器，放疗方式为调强放疗或三维适形放疗。放疗计划：根据核磁共振增强扫描的T1增强像、T2加权像以及FLAIR像确定病灶范围（gross tumor volume，GTV），GTV外扩1 cm为临床治疗靶区（clinic target volume，CTV），治疗总剂量50.4～60.0 Gy，中位总剂量54.0 Gy；放疗期间同步替莫唑胺剂量为75 mg/（m2·d），同步放化疗后1个月开始接受替莫唑胺5/28天方案辅助化疗，第1周期剂量为150mg/（m2·d），第2周期始剂量调整至200 mg/（m2·d）。其中4例患者放疗期间接受贝伐珠单抗治疗，剂量为5 mg/kg，2周1次，接受1～3次。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件建立数据库，应用单因素Cox回归分析各变量，P＜0.1的变量进一步纳入多因素Cox回归分析中。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

本研究随访截至2019年4月所有患者的生存时间。结果显示，接受含有替莫唑胺方案的同步放化疗和替莫唑胺辅助化疗中位总生存时间为11.5个月，其中WHOⅢ级患者中位总生存期（overall survival，OS）为11.7个月，Ⅳ级中位OS为 9.3个月（图1）。

图1 不同病理级别脑干胶质瘤患者的生存曲线

单因素结果显示病理级别对于患者生存的预后差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。年龄、性别、发病时间、病灶大小、手术方式、贝伐珠单抗使用情况、KPS评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。多因素分析显示，WHO分级低以及KPS评分＞60分是高级别脑干胶质瘤预后良好的指标（表3）。

表2 单因素分析

表3 多因素分析

3 讨论

本研究显示，患者发病中位时间为3.1（1～16）个月，常见的起病症状包括头晕、复视、颜面部麻木、偏瘫及共济失调。有研究显示，年龄＜40岁，KPS评分＞70分，确诊前临床症状持续时间＞3个月，病理分级低与脑干胶质瘤预后良好相关[6]。明确的肿瘤病理为后续的放化疗提供确切的治疗依据，因此手术治疗无论是活检还是切除，均具有显著的临床意义。本研究中15例弥漫型胶质瘤患者接受病灶活检，另外14例为病灶相对局限或者外生型，接受病灶的部分或大部分切除，其中部分切除8例，大部分切除6例。单因素分析显示，活检与手术切除相比，未见显著的临床差异（P=0.105）。此外，由于神经外科手段和设备的不断进步，脑干肿瘤的手术适应证进一步放宽。有研究显示，外生型或者有较大囊变的局限性脑干胶质瘤，手术治疗能够显著延长患者的生存期[7]。本研究未得出手术治疗病灶切除程度对于患者生存期的影响，考虑与样本量小有关，有待进一步的大样本研究结论。

目前，高级别胶质瘤的常规术后治疗是同步放化疗，并配合多周期替莫唑胺辅助化疗，即STUPP方案，结果显示含有替莫唑胺的标准放化疗能够改善患者的生存期，使得胶质母细胞瘤的中位生存期提升至14.6个月[4]，即使在一些特殊人群如老年患者中，也能看到替莫唑胺所带来的生存获益[8]。放疗目前是脑干胶质瘤尤其是弥漫型肿瘤的标准手段，有研究显示放疗能够短暂改善弥漫型脑干肿瘤的症状，但不能延长患者的生存期[9-10]。放疗方式包含分割放疗、立体定向放射外科等，同时也有联合铂类等开展放射增敏治疗的相关研究[11-12]。截至目前尽管进行了诸多尝试与探索，脑干胶质瘤的化疗效果仍不尽如人意。替莫唑胺问世以前，针对于脑干胶质瘤开展包括铂类、亚硝脲类、抗肿瘤血管生成等方面的治疗探索，治疗效果差强人意[13-15]。本研究结果显示，成人高级别胶质瘤中位OS为11.5个月。

本研究29例高级别胶质瘤中，包括弥漫中线胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变星形细胞瘤、间变少突胶质细胞瘤和间变少突星形细胞瘤，结果显示WHOⅢ级胶质瘤患者接受标准治疗的生存期要长于WHOⅣ级胶质母细胞瘤，生存分析差异具有统计学意义。将KPS评分进行分组（＞60分和≤60分），单因素分析显示P值接近0.05，为潜在预后因素，多因素分析显示KPS评分高及较低病理分级为胶质瘤预后良好因素。

贝伐珠单抗应用于胶质瘤治疗较为广泛。本研究29例患者中，4例在放疗期间接受贝伐珠单抗治疗，结论显示未见生存期的获益。目前鲜见更大规模的贝伐珠单抗在脑干胶质瘤应用的临床研究，有待进一步的探索。

本研究的不足之处：入组样本量较少，有待扩大样本量；鉴于所有患者均接受同步放化疗，所带来的假性进展与肿瘤真性复发在很大程度上难以鉴别，因此本研究以OS为研究终点，未纳入无进展生存期指标。

本研究初步表明，WHO肿瘤病理分级低和术后更高的KPS评分是影响成人高级别脑干胶质瘤标准治疗预后的良好因素。目前脑干高级别胶质瘤治疗效果不佳，有待进一步深入研究。