替吉奥联合阿帕替尼三线治疗晚期肠癌患者的临床观察

有数据表明[1]，2014年中国肿瘤登记地区结直肠癌发病率为27.47/10万，占全部恶性肿瘤新发病例的9.60%，死亡率为13.27/10万，占全部肿瘤死亡病例的7.65%，总体来说，中国结直肠癌的发病率趋于平稳而死亡率仍在继续增长。

在晚期肠癌的三线治疗中，经历了一线、二线的化疗及靶向治疗后，仍有部分患者体质较好，生存愿望强烈，临床上存在巨大需求。目前在三线治疗中获得阳性结果的瑞戈非尼、呋喹替尼及TAS102为晚期肠癌的治疗提供了更多的选择，但由于经费、医保等多种原因，仍有部分患者无法充分使用以上药物。

阿帕替尼是中国自主研发的新一代抗血管生成抗肿瘤口服药物，被获批用于晚期胃癌的三线治疗[2]。由于其广谱抗血管作用，目前阿帕替尼已逐渐被用于非小细胞肺癌[3]、肝细胞癌[4-5]、乳腺癌[6-7]、妇科肿瘤[8]等多种晚期实体瘤的治疗。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌药物，它包括替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。其中替加氟发挥抗肿瘤功效，吉美嘧啶起增效作用，奥替拉西钾能减低替加氟的毒性反应。替吉奥被批准用于胃癌、胰腺癌的治疗，也同样由于其广谱的抗肿瘤作用，在多种实体瘤中均有广泛应用[9-12]。

本研究回顾性分析了44例三线肠癌患者使用替吉奥联合阿帕替尼治疗的生存期及不良反应，以期了解该方案的临床疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2016年4月至2018年8月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的晚期肠癌患者共44例，均为经过含奥沙利铂、伊立替康及氟尿嘧啶方案化疗后进展的三线肠癌患者，使用替吉奥联合阿帕替尼治疗，患者的临床资料见表1。其中32例患者进行了错配基因修复检查，均为pMMR型。21例患者进行了基因检测，KRAS突变型患者8例，NRAS突变型1例，BRAF基因突变型1例。

表1 44例晚期肠癌患者临床资料

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 44例患者均使用替吉奥联合阿帕替尼治疗。替吉奥剂量根据体表面积确定，体表面积＜1.25m2者用量为80 mg/d，体表面积为1.25～1.5 m2者用量为100 mg/d，体表面积大于1.5 m2者用量为120 mg/d，分2次服用，共14天，每21天重复。阿帕替尼剂量为250 mg/d。每2个周期复查，随访患者生存期及不良反应。治疗期间均未同时进行除止痛为目的的姑息性骨放疗及唑来膦酸治疗以外的其他抗肿瘤治疗。

1.2.2 评价标准 按照实体肿瘤疗效评价标准RECIST1.1进行疗效评价。每2个周期进行1次疗效评价，疗效指标包括：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD），计算客观有效率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。参照NCI-CTC 4.0（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）毒性分级标准对不良反应进行评价。

1.2.3 随访 本研究从2016年4月开始随访，随访方式包括住院、门诊及电话随访，随访截止时间为2019年5月。44例患者中共有6例在进展后失访，访视率为86.4%。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，不同组别之间比较采用Log-rank检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

近期疗效：44例患者中位随访时间为8（1～32）个月，6例患者在进展后失访，访视率为86.4%。无CR患者，PR 4例，SD 29例。ORR为9.1%（4/44），DCR为75%（33/44）。

2.2 生存分析

全组44例患者中位无进展时间（median progression-free survival time，mPFS）为 3.93（2.72～5.15）个月，中位生存时间（median overall survival time，mOS）为7.77（5.36～10.18）个月，生存曲线分析见图1。

性别、既往是否使用过贝伐单抗以及是否存在肝转移对于患者mPFS及mOS并无显著影响。而在左半结肠及直肠癌患者中，mPFS为4.94（1.83～8.04）个月，右半结肠癌患者mPFS为3.89（1.87～4.91）个月，两组比较差异有统计学意义（P=0.024）；左半结肠及直肠癌患者mOS为12.5（5.41～19.59）个月，右半结肠癌患者mOS为7.40（6.68～8.12）个月，两组比较差异无统计学意义（P=0.080）。PFS及OS亚组分析见图2，3。开始治疗时ECOG评分0～1分的患者mPFS为4.48（3.01～5.95）个月，ECOG 2分患者mPFS为1.10（1.03～1.17）个月，两组比较差异有统计学意义（P＜0.001）；ECOG评分0～1分的患者mOS为9.67（7.22～12.11）个月，ECOG 2分患者 mOS为 2.90（2.22～3.58）个月，两组比较差异有统计学意义（P＜0.001）。ECOG亚组生存曲线分析见图4。

2.3 安全性

全组44例患者中，共20例发生高血压（45%），其中3级以上高血压共3例（6.8%）；10例患者发生手足综合征（22.7%），2例患者出现3级手足综合征，通过暂停药物后可自行缓解，症状缓解后继续用药；7例患者出现蛋白尿（15.9%），均为1～2级；7例患者出现白细胞下降（15.9%），3级以上者1例（2.3%）；血小板下降者10例（22.7%），3级以上者2例（4.5%）；转氨酶升高患者6例（13.6%），均为1～2级；5例患者出现呕吐反应（11.4%），均为1～2级；7例（15.9%）出现腹泻，均为1～2级；1例患者用药过程中出现咯血；约有52.3%的患者主诉用药后出现乏力症状。

图1 44例晚期肠癌患者生存曲线分析

图2 44例晚期肠癌患者mPFS亚组分析

图3 44例晚期肠癌患者mOS亚组分析

图4 治疗前ECOG 0～1分及ECOG 2分患者生存曲线分析

3 讨论

肠癌是一种化疗比较敏感，生存期相对较长的疾病，在晚期肠癌的治疗中，化疗仍然是治疗的基础。然而，肠癌治疗的有效药物较少，有很大一部分患者在经历多线治疗后体能状况较好，治疗意愿强烈，但将面临无药可用的局面。

近年来，多种药物获批用于肠癌的三线治疗。包括瑞戈非尼、呋喹替尼以及国内目前尚未上市的TAS102。CORRECT[13]及CONCUR[14]研究均证实了瑞戈非尼在三线肠癌患者中的生存获益，mOS分别为6.4个月及9.7个月，均显著优于最佳支持治疗，尤其在既往未使用过靶向治疗的人群中，疗效更优。RECOURSE研究[15]及TERRA研究[16]，证实了在三线肠癌的治疗中，使用TAS102治疗死亡风险明显下降。FRESCO研究[17]表明，呋喹替尼相比于安慰剂组，mOS（9.3个月vs.6.57个月），mPFS（3.71个月vs.1.84个月）均有提升，死亡风险降低了53%。

尽管瑞戈非尼已进入国家医保目录，但仍有很多地区无法实施报销，呋喹替尼上市后价格仍比较昂贵，而中国患者目前尚无法获得TAS102。因此在肠癌的三线治疗中，仍有许多患者无法有效使用以上药物。

替吉奥是新型替代氟尿嘧啶衍生物口服制剂，具有口服给药方便，不良反应低，耐受性好、依从性高等特点。日本于2003年批准替吉奥用于晚期结直肠癌患者的治疗，而在中国及欧美国家尚未获得批准，但在结直肠癌的后线治疗已有广泛使用。

阿帕替尼是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-2酪氨酸激酶抑制剂，阿帕替尼可高度选择性的竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，以c-Kit、RET基因和c-Src基因为靶点阻断下游的信号转导，从而抑制VEGFR刺激内皮细胞迁移和增殖的作用，降低微血管密度，从而达到抗肿瘤效果。并且，在结肠癌（Ls174t）移植瘤模型中，阿帕替尼与5-氟尿嘧啶类药物联用具有协同作用[18]。

本研究回顾性的分析了肠癌患者三线使用替吉奥联合阿帕替尼治疗的疗效及安全性，由于阿帕替尼足剂量使用导致高血压、手足综合征等不良反应发生率较高，且本研究为化疗联合靶向治疗，故降低了阿帕替尼使用的剂量，采用250 mg/d。本研究患者mPFS 3.93个月，mOS 7.77个月，4例患者获得PR（9.1%），1年OS为25%，直肠及左半结肠患者生存期更长。在ECOG 0～1分患者中获益更为明显，在无肝转移的患者中表现出更长的PFS及OS趋势，但差异无统计学意义。既往是否使用过靶向药物在本研究中未表现出对PFS及OS的影响。本研究结果表明经替吉奥联合阿帕替尼三线治疗的患者mPFS与瑞戈非尼及呋喹替尼相当，mOS与TAS102近似。安全性方面，总体不良反应率较低，大多为1～2级，患者可耐受。对比阿帕替尼用于胃癌三线治疗的Ⅲ期临床研究[2]，本研究血液学及非血液学不良反应，尤其在高血压、手足综合征、蛋白尿等方面发生率明显下降，可以看出在降低阿帕替尼剂量后，患者耐受性明显提高。尽管在后线治疗中联合化疗，但其不良反应仍然是安全可耐受的。

综上所述，在晚期肠癌三线治疗中使用替吉奥联合阿帕替尼，无论患者既往是否使用过靶向药物，均具有较高的控制率，较长的PFS和OS，耐受性好，安全性高，服药方便，依从性好，可以作为晚期肠癌三线治疗的选择，可在患者体能状况相对较好时选择使用。但本研究样本量较少，随访时间较短，需要更大规模的临床研究进一步证实。