阿帕替尼联合培美曲塞治疗老年晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效观察*

衣晓丽 袁胜利 张星霖

肺癌居我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占70%以上，且发现时多数为晚期[1]，随着人口老龄化、环境污染加剧，老年患者发病率逐年升高[2]，化疗是其主要的治疗方式，目前是以铂类为基础的两药联合方案，但老年人一般不能耐受联合方案，而单纯化疗获益有限，因此需设计适用于老年人的化疗方案。已证实抑制血管生成药物在NSCLC上疗效显著，贝伐单抗和内皮抑素（恩度）联合化疗较单纯化疗可延长肺癌无进展生存期（progression-free survival，PFS）[3-5]。阿帕替尼是我国开发的小分子抗血管生成药物，口服方便。该试验探索培美曲塞与阿帕替尼联合用于老年晚期非鳞NSCLC的疗效。

1 材料与方法

1.1 一般材料

选取2016年1月到2017年6月在本院就诊的非鳞NSCLC（Ⅳ期），共38例，均经病理学或细胞学证实，经过一线或二线治疗失败者，治疗分为试验组（n=18）及对照组（n=20）。试验组和对照组的中位年龄分别为71（65～80）岁和72（66～83）岁，男女比例分别为10/8和13/7，ECOG评分0～1/2分者分别为5/13和8/12，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）阳性/阴性（未知）分别是6/12和9/11，两组临床资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。既往治疗情况：既往化疗者27例，靶向用药者18例，化疗方案主要是长春瑞滨、多西他赛、吉西他滨与卡铂或顺铂不同方案的联合，靶向用药主要为埃可替尼、厄洛替尼或吉非替尼。

入组标准：1）年龄≥65岁；2）有客观可测量肿瘤病灶；3）体力状况评分（ECOG）0～2分，预计生存期＞3个月。排除标准：1）既往患有其他恶性肿瘤者；2）同时服用其他抗肿瘤药物者；3）严重内脏功能障碍，不能耐受者；4）高血压未控者；5）有出血倾向者。用药前均签署知情同意书。

1.2 给药方法

试验组：培美曲塞与阿帕替尼联合，具体方案：阿帕替尼250mg/d，口服，d1-21，q21d；培美曲塞500mg/m2，静滴，d1，q21d；对照组：培美曲塞500 mg/m2，静滴，d1，q21d。两组患者自用药前7d开始应用叶酸，剂量为400 μg/d，口服，直到末次培美曲塞用药后21d；自化疗前7 d给予维生素B12 1 000 μg/次，肌注，3个周期重复1次；d0、d1和d2给予地塞米松3.75 mg/次，口服，2次/天。治疗中每隔2个周期复查CT进行病情评价，直到病情进展或不能耐受。治疗期间定期行化验检查，包括血尿便常规、凝血常规及肝肾功能。若白细胞＜3.0×109/L，应用瑞白支持治疗，出现3～4级不良反应者化疗药物减量25%。

1.3 指标评价

近期疗效采用RECIST1.1版本进行疗效评价，可分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）为（CR+PR）/n，疾病控制率（disease control rate，DCR）为（CR+PR+SD）/n，n为每组的病例数。

远期疗效：时间随访到2018年3月，PFS是从开始治疗到病情进展的时间。

不良反应：采用CTCAE v4.0标准进行评价，分为1～5级。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0软件分析数据，定性资料比较应用χ2检验以及Fisher's确切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank方法，P＜0.05为差异具有统计学差异。

2 结果

2.1 近期疗效

两组均未达到CR。试验组和对照组的ORR分别为22.2%和10%（P=0.395），两组DCR分别为72.2%和35%（χ2=5.265，P=0.022，表1）。

表1 两组近期疗效比较 n（%）

2.2 远期疗效

试验组和对照组的中位PFS为5.7个月（95%CI：2.8～8.6）和3.1个月（95%CI：2.7～3.5），两者比较差异有统计学意义（χ2=4.011，P=0.045，图1）。

图1 试验组和对照组生存曲线

2.3 不良反应评价

两组患者具体不良反应见表2，血液学不良反应比较无统计学差异，发生手足综合征、高血压比率比较有统计学差异，试验组手足综合征发生者6例、高血压7例，多数为1～2级，3级手足综合征、高血压各1例，经对症治疗后好转。

表2 两组不良事件比较

3 讨论

老年人多脏器功能逐渐下降，化疗药物相关不良反应比率增加，无法耐受高强度的化疗[6]，因此寻找低毒高效的治疗方案成为研究热点。培美曲塞是多靶点叶酸抑制类静脉化疗药品，抗肿瘤作用主要是阻碍体内叶酸的代谢通路，对肺癌疗效确切[7]。2011年NCCN推荐培美曲塞与铂类两药联合为晚期非鳞肺癌的一线用药。与其他药物相比，培美曲塞不良反应轻，成为老年肺癌患者的首选药物。但单药治疗疗效有限，因此为提高治疗有效率，需研发适用于老年人的联合治疗方案。

Folkman等[8]于1971年首次提出利用切断肿瘤血供的方法治疗恶性肿瘤，血管内皮生长因子（vascular epidermal growth factor，VEGF）和VEGFR介导的通路对调节肿瘤内血管形成发挥了重要作用。VEGFR-2被认为与恶性肿瘤的血管形成关联最大[9]。VEGFR-2被VEGF激活后发生自动磷酸化，引发信号转导级联反应，以此调节内皮细胞的倍增、迁移及存活[10]。阿帕替尼（apatinib，艾坦）是我国开发的抑制血管生成的药物，主要靶点为VEGFR-2，通过阻断VEGFR-2来调控内皮细胞的倍增，抑制体内血管生成[11]，已批准于2014年在中国上市，用于晚期胃癌的治疗。近年来阿帕替尼用于肺癌的研究日益增多，Li等[12]研究表明，阿帕替尼联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可提高TKI耐药患者的临床疗效，中位PFS达4.6个月，且安全性良好，是TKI耐药患者的治疗新选择。李磊等[13]纳入22例EGFR阴性肺癌患者，行阿帕替尼425 mg/d，用药4周评价疗效，PR者5例，SD13例，ORR为23.8%，DCR为85.7%。

国内外多个研究证实，化疗联合抗血管生成治疗可明显提高晚期NSCLC的疗效[3-5，14-15]。Mir等[14]纳入38例Ⅳ期NSCLC患者，一线采用化疗（奥沙利铂+培美曲塞）联合贝伐单抗，结果提示ORR 55.3%，中位PFS和OS为6.2月与14.6月。邓鹏等[15]共纳入60例未经治疗的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者，比较恩度+培美曲塞与培美曲塞的疗效，结果显示恩度组可改善缓解率（23.1%vs.14.7%，P＜0.05），且未增加化疗的不良反应。本研究中，培美曲塞与阿帕替尼联合用于老年非鳞NSCLC显示出良好效果，试验组和对照组的DCR分别为72.2%和35%，两组PFS分别为5.7个月和3.1个月，差异具有统计学意义；ORR分别为22.2%和10%，本试验因样本量少，ORR比较无统计学差异。

不良反应方面，试验组发生率比对照组均有所增加，3～4级中性粒细胞减少和血小板减少比率为16.7%和11.1%，为化疗减量的主要因素。阿帕替尼相关的反应主要为手足综合征和高血压，两组对比有统计学差异，但多数为1～2级，不良反应可控，耐受性可。

联合阿帕替尼与培美曲塞用于老年晚期非鳞NSCLC有较好的临床疗效，DCR和中位PFS明显升高，不良反应可控，可进一步推广应用。因为本试验为单中心，且阿帕替尼用于肺癌中，患者经济负担重，因此纳入样本量较少，结果可能存在一些偏倚，后续需大样本的随机对照研究来加以证实。