阿帕替尼单药治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效及安全性

张伟杰，沈雪敬，李冬荟，王留兴

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

全球范围内乳腺癌的发病率均处于上升趋势，乳腺癌已成为导致20～59岁女性死亡的主要原因[1]。2015年，我国乳腺癌患者占女性新发病例的15%，居女性恶性肿瘤发病率的第1位，死亡率第6位[2]。三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种亚型，其恶性程度高，具有高侵袭性，患者的疾病无进展生存时间较短，预后常常较差[3]。相比于其他亚型，三阴性乳腺癌对化疗较为敏感，近期治疗效果较为明显[4]，但是缺少特异性的靶点，没有相应的靶向治疗药物，使得三阴性乳腺癌的后续治疗较为困难。如何治疗三阴性乳腺癌已成为临床工作的一大难题，迫切需要新的临床治疗方法和药物。血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一。近年来，以新生血管为靶点的靶向药物阿帕替尼在晚期恶性肿瘤中的应用已成为研究热点。本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的22例晚期三阴性乳腺癌患者的临床资料，探讨阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年8月至2018年2月郑州大学第一附属医院收治的经病理学确诊的22例晚期三阴性乳腺癌患者的临床资料(表1)，所有患者均为女性，随访至2018年8月1日。纳入标准：经病理学检测确诊为浸润性导管癌，免疫组织化学检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)阴性(免疫组织化学检测ER<1%、PR<1%)[5]，人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)0～+或++，行荧光原位杂交检测为阴性；既往化疗失败或出现复发转移；近2个月未使用过抗血管生成靶向药；ECOG评分≤2分，预计生存时间≥3个月；根据RECIST 1.1实体瘤疗效评定标准，有可测量的靶病灶。排除标准：有严重肿瘤伴随症状或其他原发肿瘤患者；有急性或亚急性脑梗塞、急性心梗、心衰或冠心病等重大心血管疾病的患者；有不可控制的高血压的患者；有化疗禁忌证的患者。所有患者既往辅助、新辅助或晚期治疗中均使用过含蒽环或紫杉类药物。

1.2 治疗方法所有患者均口服阿帕替尼500 mg/次，每天1次。用药前评估患者血常规、肝功能、肾功能、心功能、血凝状态等。阿帕替尼相关3、4级不良反应出现时，可暂停给药或减量至250 mg·d-1。若患者在治疗过程中出现疾病进展或不可耐受的不良反应时，须停药。

注：Ki-67≥20%为高表达[6]。

1.3 观察指标通过观察患者治疗前后的血常规、肝功能、肾功能、血凝状态和超声、CT等影像学检查结果，比较患者的近期临床疗效、疾病无进展生存时间及不良反应。

1.4 疗效评价所有患者在治疗4周后开始评价效果。若出现可能为疾病进展的临床表现时可提前评价疗效。临床效果参考实体肿瘤疗效评价标准RECIST 1.1，将近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。疾病无进展生存时间定义为从用药开始到疾病进展或因其他疾病导致患者死亡的时间。不良反应程度按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版进行评价，分为1～5级，其中5级为死亡。

1.5 随访自开始使用阿帕替尼起，随访截至时间为2018年8月1日，观察患者的疾病无进展生存时间。随访终点为疾病进展、不良反应不可耐受、死亡或失访。

1.6 统计学处理采用SPSS 21.0分析处理数据，计量资料用中位数表示，计数资料用百分数表示，组间比较采用秩和检验，用Kaplan-Meier法计算生存率和绘制生存曲线，预后因素采用COX回归分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 近期疗效22例可评价患者中，CR 0例，PR 3例，SD 12例，PD 7例，有效率为13.64%(3/22)，疾病控制率为68.18%(15/22)。

2.2 疾病无进展生存时间及其影响因素分析22例可评价患者的中位疾病无进展生存时间为107(58.82～123.18)d(图1)。将单因素分析有意义(P<0.01)的变量(ECOG分评、高血压、手足综合征)进行多因素COX回归分析。结果显示：暂未发现ECOG评分、治疗期间出现高血压、手足综合征是影响晚期三阴性乳腺癌疾病无进展生存时间的独立预后因素(表2)。

表2 22例晚期三阴性乳腺癌患者疾病无进展生存曲线的单因素和多因素COX回归分析结果

注：“—”表示暂未纳入

2.3 不良反应22例患者治疗后最常见不良反应为白细胞减少、高血压、手足综合征、血小板减少、肝功能异常、恶心呕吐、乏力。大多为轻中度(1、2级)，经处理可以好转或耐受。3、4级不良反应包括白细胞减少1例、中性粒细胞减少3例、血小板减少1例、肝功能异常2例、高血压1例。见表3。

表3 22例患者不良反应情况

3 讨论

1971年Folkman等[7]提出的肿瘤血管生成理论为恶性肿瘤的治疗提供了新方向。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)广泛参与内皮细胞的生长、迁移、血管通透性等，在肿瘤血管生成过程中具有重要作用，对乳腺癌及其他恶性肿瘤的疾病进展具有促进作用。VEGFR属于酪氨酸激酶，包括包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，此外还有神经菌毛蛋白1、神经菌毛蛋白2等2个协同受体。其中VEGFR2与肿瘤细胞增殖、血管生成关系密切，可有效抑制肿瘤血管生成[8-9]。阿帕替尼是我国自主研发的药物，是一种小分子血管生成抑制剂，能够高度选择性竞争抑制细胞内VEGFR2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，还可阻断和抑制VEGFR2的自身磷酸化及阻断下游细胞外信号相关的激酶磷酸化。另外，阿帕替尼能够抑制多种与肿瘤发生和进展有关的酪氨酸激酶，从而抑制肿瘤血管新生，以达到抗肿瘤的目的[10-11]。

阿帕替尼是全球首个被证实对标准化疗失败的晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，2014年10月被国家食品药品监督管理总局批准上市用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗。目前，阿帕替尼虽然尚未被批准用于乳腺癌的治疗，但是针对乳腺癌的临床试验已经开展。针对多种实体瘤的临床前及I期临床试验显示，阿帕替尼在体内外对非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌多种肿瘤细胞都具有一定抑制作用[12-15]。现已完成的针对不同激素受体类型的乳腺癌患者的2项Ⅱ期临床研究正在进行中。在56例转移性三阴性乳腺癌患者中，有效率为10.7%，疾病控制率为25%，中位疾病无进展生存时间为3.3个月，中位总生存时间为10.6个月[16]；38例转移性非三阴性乳腺癌患者中，有效率为16.7%，疾病控制率为66.7%，中位疾病无进展生存时间达4.0个月，中位总生存时间为10.3个月[17]。

本研究结果显示，晚期三阴性乳腺癌患者经阿帕替尼治疗后有效率为13.64%，疾病控制率为68.18%，中位疾病无进展生存时间为107 d。酪氨酸激酶抑制剂治疗相关的高血压[18-19]、手足综合征[20]主要与VEGF信号通路有关。对患者的疾病无进展生存时间影响因素的COX回归分析暂未发现ECOG评分、治疗期间出现高血压、手足综合征是影响晚期三阴性乳腺癌疾病无进展生存时间的独立预后因素。这可能与本研究纳入的病例数较少有关。

阿帕替尼的不良反应包括白细胞减少、高血压、手足综合征、血小板减少、肝功能异常、恶心呕吐、乏力，多为轻中度。

综上所述，阿帕替尼单药用于晚期三阴性乳腺癌的治疗有一定疗效，不良反应可控，耐受性好。但本研究样本量较少，存在一定的偏倚误差，仍需进一步扩大样本量进行探索，以期改善晚期三阴性乳腺癌患者的生活质量，提高质量效果，减轻痛苦，为晚期乳腺癌患者带来新的希望。