急性期接受经皮冠状动脉介入治疗不同程度血运重建的首次急性心肌梗死患者运动耐量的比较

牛亚芊芊 郭丹杰 邹尚志 金宗学 王岚 丁荣晶 郭琳 张天宏 韩春颖

《中国心血管病报告2018》显示，近10年来我国急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）死亡率呈上升趋势，根据国际卫生及计划生育委员会经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）网络申报数据，全国PCI患者数增长较快［1］。直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention，PPCI） 开通梗死相关动脉（infarct-related artery，IRA）疗效确切，是降低急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）及高危非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者死亡率的有效措施。目前，对于合并多支血管病变（multivessel disease，MVD）AMI患者PCI策略的选择（即选择完全或不完全血运重建）尚存在争议。有研究显示，运动耐量（exercise tolerance）为机体所能承受的最大有氧运动能力，可反映心脏康复程度，为AMI患者术后发生再次心肌梗死及全因死亡的有效预测指标，可用于疗效及预后的评估［2］。既往对心肌梗死患者急性期PCI血运重建策略评估的研究指标多为主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括非致命性心肌梗死、再次血运重建、心原性死亡及全因死亡，而从心脏康复角度，利用运动耐量评估不同程度血运重建的效果尚未完全明确［3-7］。本研究拟从运动耐量及心肺功能评估的角度，探讨MVD首次AMI患者PCI血运重建策略的选择。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究采用回顾性分析方法，连续纳入2013年10月至2017年3月就诊于北京大学人民医院心脏中心并于急性期接受PCI的首次AMI患者，排除既往接受PCI或CABG的患者，最终纳入分析的AMI患者共112例，包括STEMI患者75例（67.0%），NSTEMI患者37例（33.0%）。STEMI及NSTEMI的诊断标准按照《第4版心肌梗死通用定义》［8］。符合急诊PCI的患者行急诊PCI，不符合的患者行择期PCI。急诊PCI患者在术前尽早嚼服负荷剂量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg。无禁忌证且术前无长期口服抗血小板药物史的择期PCI患者，至少在术前24 h口服负荷剂量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。术后常规应用阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次或替格瑞洛90 mg、每日2次，维持至少1年，同时给予他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药及β阻滞药等二级预防药物治疗。所有患者均于PCI后起始Ⅰ期康复，并于出院后完成心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）［9］。

纳入标准：（1）年龄18～70岁；（2）明确诊断的首次AMI患者；（3）PCI成功，治疗后即刻IRA残余狭窄＜20%，术后达到心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级Ⅲ级；（4）均于PCI后完成CPET；（5）所有研究对象均签署PCI知情同意书，并且同意行CEPT检查以及资料收集统计。排除标准：（1）心脏瓣膜病、梗阻性肥厚型心肌病患者；（2）接受溶栓或急诊CABG患者；（3）计划内出院后分次PCI患者；（4）术中出现严重并发症（包括室间隔穿孔、乳头肌断裂或心脏破裂等）的AMI患者以及术中因非操作因素导致死亡或手术失败患者；（5）合并其他系统严重疾病如恶性肿瘤、严重肝肾疾病及慢性肺病者；（6）根据2003年《美国胸科学会（American Thorax Society，ATS）/美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）CPET声明》［10］存在CPET禁忌证者：AMI 3～5 d、不稳定型心绞痛、未控制的有症状或导致血流动力学紊乱的心律失常、活动性心内膜炎及心肌炎或心包炎、严重的主动脉瓣狭窄、未控制的心力衰竭、急性肺栓塞、下肢静脉血栓、未控制的哮喘、感染急性期、精神异常或肢体残障不能配合；（7）病历资料不完整。本研究经北京大学医学伦理委员会审批通过（批文号：2019PHB146-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 分组情况 采用Judkin法经桡动脉或股动脉入径行冠状动脉造影术，至少2位介入医师根据至少2个相互垂直角度判断冠状动脉病变，直径超过2 mm的主要心外膜冠状动脉或其分支（对角支、钝缘支和后降支）狭窄≥50%定义为冠状动脉病变。病变支数定义：左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉及其主要分支血管，若仅有1支血管狭窄≥50%为单支病变，病变血管≥2支且血管狭窄≥50%为多支病变［11-13］。PCI策略和支架选择由术者根据病情决定，完全血运重建患者采用院内分期PCI策略；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药、血栓抽吸（手动）、血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）的应用由术者根据临床情况及病变情况决定。

根据患者冠状动脉病变支数及血运重建程度分为：（1）单支病变组（30例）：直径＞2 mm的主要冠状动脉和（或）主要分支中仅有1支血管狭窄≥50%，术后完成完全血运重建；（2）完全血运重建组（34例）：PCI术后主要的冠状动脉（左主干、左前降支、左回旋支及右冠状动脉）及其重要分支（对角支、钝缘支及后降支）均无70%以上残余狭窄；（3）不完全血运重建组（48例）：PCI术后仍遗留上述任一血管及其重要分支狭窄≥70%［11-13］。

1.2.2 数据收集 通过电子病历收集患者一般临床资料，包括年龄、性别、体重指数、吸烟史，既往病史及用药史（入院前6个月，持续超过2周）及发病入院情况；入院后急查N末端B型脑钠肽前体、肌酐、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI），统计cTnI峰值；对患者进行床旁超声心动图检查，获取左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）；通过PCI记录收集冠状动脉造影结果以及介入诊疗资料。通过CPET收集包括运动时间、Borg分级、无氧域（anaerobic threshold， AT）时代谢当量（metabolite equivalents，MET）、峰值MET、AT时摄氧量、峰值摄氧量（peak aerobic capacity，VO2peak）、峰值摄氧量占年龄预计值的百分比（VO2peak%）、二氧化碳通气当量（VE/VCO2）等数据。

1.2.3 观察指标 （1）采用GE Vivid 7超声心动图仪，探头频率4.0 MHz。于胸骨旁左心室长轴切面M型超声下测量LVEDd及LVEF。若存在节段性室壁运动异常，则进一步于心尖四腔心切面在心室舒张末期进行心内膜描记，采用Simpson法计算LVEF，并最终以Simpson法测得的LVEF为准。（2）采用意大利COSMED QUARK PFT 4 ERGO心肺运动仪及GE平板运动仪进行试验，试验前根据COSMED说明书进行气体定标和校准，进行CPET。患者在CPET前不停用心血管药物（包括β阻滞药）。采用传统次级量运动及症状限制性运动强度，当达到目标心率，即最大心率的90%（最大心率=220 － 年龄）、呼吸交换率（respiratory exchange rate，RER）即VCO2/VO2比值≥1.1或出现心电图ST段改变即终止运动。记录患者 VO2peak%。另外，根据2003年《ATS/ACCF CPET声明》［10］，出现下列情况之一即终止试验：（1）胸痛、呼吸困难、面色苍白、乏力、头晕、下肢疼痛、站立不稳要求终止；（2）心电图提示心肌缺血；（3）二度或三度房室传导阻滞；（4）收缩压下降＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（5）高血压病，收缩压＞250 mmHg，舒张压＞120 mmHg；（6）自觉用力程度分级达Borg分级19～20级。

1.2.4 终点事件以及随访 所有患者均分别在PCI术后1、3、6及12个月通过门诊、住院及电话进行随访，记录主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心原性死亡、再发非致死性心肌梗死、缺血驱动的血运重建，比较急性期接受PCI行不同程度血运重建治疗的首次AMI患者MACE的差异。

1.3 统计学分析

所有数据应用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析。采用单样本S-W检验对计量资料进行正态性检验，正态分布的计量资料以（x-±s）表示，三组间均数比较采用单因素方差分析（ANVOA），采用Bonferroni校正，显著性差异水平设置为P＜0.0167；偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，三组间比较采用Kruskal-Wallis检验，采用Bonferroni校正；计数资料以例数（%）描述，比较采用χ²检验或Fisher确切概率法检验。采用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验比较三组患者MACE发生率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料分析

三组患者年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动、卒中史、心绞痛史，院前用药史，就诊途径，入院情况，超声心动图指标等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。三组患者分别于PCI术后4.7（1.4，13.8）个月、4.5（1.0，12.0）个月、4.0（1.3，12.0）个月内完成CPET，三组比较差异无统计学意义（P=0.855）。

2.2 患者冠状动脉造影结果以及介入诊疗情况

三组患者急诊PCI、经桡动脉入径、C型病变、慢性完全闭塞病变、心肌桥、侧支循环、支架数、术中使用替罗非班、术中使用血栓抽吸、术中使用IVUS，及术前TIMI血流分级比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

2.3 患者运动平板试验指标的评估

三组患者Bruce分级、静息心率、峰值心率、ST段下降≥0.1 mV比例、提前终止试验比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表3）。

2.4 患者CPET参数的评估

三组患者运动时间、Borg分级、AT时MET、峰值MET、AT时摄氧量、VO2peak及VO2peak%、AT时心率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。三组患者VE/VCO2比较，差异有统计学意义（P=0.008）；其中完全血运重建组［（31.2±4.9）比（30.9±2.9），P=0.0124］、不完全血运重建组［（34.6±4.9）比（30.9±2.9），P=0.0097］均显著高于单支病变组，差异均有统计学意义（表4）。

2.5 患者MACE的随访结果

所有患者均进行了随访，三组患者均无心原性死亡发生。单支病变组发生MACE 7例，完全血运重建组4例，不完全血运重建组7例，三组间MACE发生率（23.3%比11.8%比14.6%，P=0.483）比较，差异无统计学意义。单支病变组、完全血运重建组及不完全血运重建组再发心肌梗死（6.7%比2.9%比4.2%，P=0.749）及缺血驱动血运重建（16.7%比 8.8%比10.4%，P=0.557）发生率比较，差异均无统计学意义。三组未再发心肌梗死患者（Log-rank χ2=0.577，P=0.749）、非缺血驱动血运重建患者（Log-rank χ2=1.170，P=0.557）Kaplan-Meier生存分析结果显示，差异均无统计学意义（图1～2）。

图1 三组患者未再发心肌梗死患者的Kaplan-Meier生存曲线

图2 三组患者非缺血驱动血运重建的Kaplan-Meier生存曲线

表1 三组患者一般临床资料比较

3 讨论

《2018欧洲心脏病协会及欧洲心胸外科协会心肌血运重建指南》［14］再次强调，及时对IRA行PCI是急性冠状动脉综合征治疗的基石。有研究显示， STEMI与非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者中，近40%存在MVD，故完全或不完全血运重建策略的选择成为PCI应用中亟待商榷的问题［15-17］。直接PCI过程中的完全血运重建拥有潜在优势［18］。有关AMI患者完全血运重建获益情况的研究证据结果不一致，既往发表的CvLPRIT［6］、PRAMI［15］、DANAMI-3 PRIMULTI［19］研究提示，对于部分STEMI合并MVD的患者行急诊PCI或择期PCI时，实行完全血运重建安全有效。而Compare-Acute研究［20］结果显示，完全或不完全血运重建死亡及再次心肌梗死发生率相似。另外，不断成熟的PCI和优化的药物治疗并没有持续有效地改善冠心病患者的预后，心脏康复治疗在冠心病治疗实践中逐渐被重视［21］。然而血运重建程度对于急性期接受PCI完全或不完全血运重建的首次AMI患者心肺功能及运动耐量的影响目前尚不清楚。Valeur等［2］对1164例接受血运重建的STEMI患者进行随访后发现，无论接受何种治疗，运动耐量为死亡及再次心肌梗死的强预测指标（RR 0.82，95%CI 0.72～0.93，P＜0.001）。除评估预后外，更有研究显示运动耐量可用于心肌梗死患者疗效的评价［21-24］。CPET为测定运动耐量的金标准。因此本研究对112例急性期接受PCI完全或不完全血运重建的首次AMI患者进行研究。依据血运重建情况将患者分为单支病变组、不完全血运重建组和完全血运重建组。三组患者的一般临床资料、静息态超声心动图及冠状动脉病变情况比较，差异无统计学意义。

表2 三组患者冠状动脉造影及PCI情况比较

表3 三组患者运动平板试验指标比较

表4 三组患者CPET指标比较

为评估三组患者运动耐量情况对患者进行平板运动试验，当患者出现胸痛、呼吸困难、面色苍白、乏力、头晕、下肢疼痛、站立不稳要求终止，或心电图提示心肌缺血、二度或三度房室传导阻滞，收缩压下降＞20 mmHg，或收缩压＞250 mmHg、舒张压＞120 mmHg，或自觉用力程度分级达Borg分级 19～20级马上终止试验［10］。分析运动耐量情况发现，不完全血运重建组患者的平板运动试验和CPET数据（静息心率、峰值心率、ST段下降、AT时MET、峰值MET、AT时摄氧量、VO2peak及VO2peak%等运动耐量指标）与完全血运重建组比较，差异无统计学意义。接受血运重建的112例AMI患者VO2peak%为（76.1±15.8）%，其中72例（64.3%）VO2peak%＜84%，提示大部分接受血运重建的AMI患者运动耐量减低。Kunz等［25］报道即使无心肌缺血（无相关症状且无ST段改变）的发生，且无心功能不全表现的心肌梗死后患者运动耐量仍较健康成人下降，提示心肌梗死可对运动耐量产生影响，与本研究结果一致。其可能的机制为病理因素及β阻滞药的使用有关［26-27］。心肌梗死后，心肌的收缩功能障碍及心室重构、心室扩大导致左心室收缩功能不全、心输出量降低，周围血管灌注不足，且运动过程中心输出量不能相应提高，进一步加重骨骼肌灌注不足，导致运动耐量下降［25-26］。VE/VCO2指机体每排出1升二氧化碳所需的通气量，反映换气效率。2003年《ATS/ACCP CPET共识》［10］定义，VE/VCO2＜34为正常，无需修正年龄以及性别。另有研究显示，VE/VCO2为心脏事件有力的预后因子［26-27］。本研究三组患者VE/VCO2较正常值均轻度升高，且完全血运重建组及不完全血运重建组升高，提示无论接受何种程度的血运重建策略，伴有MVD的AMI患者换气功能下降。早期研究显示，当梗死部位心肌收缩障碍严重程度相似时，伴有MVD的AMI患者LVEF显著低于单支病变的AMI患者，这与非梗死部位心肌收缩功能有关，单支病变患者非梗死部位心肌往往通过过度运动来代偿梗死部位心肌收缩障碍，而MVD患者非梗死部位心肌往往同时存在收缩功能减低的情况，故不能够有效代偿［27-28］。除LVEF减少外，多项研究提示，心肌梗死后心室舒张功能受损、左心室充盈压升高、肺静脉及肺毛细血管楔压的升高导致的肺通气灌注异常，通气/血流比例失衡，无效腔容量增大，换气功能下降［28-31］。

本研究为回顾性研究，样本量较小，因此有待进一步扩大样本量；研究对象受到CPET处方限制，病情相对较轻，心功能较好；随访时间较短，还需评估远期MACE发生的差异。综上，急性期PCI不完全血运重建首次AMI患者的运动耐量并不逊于完全性血运重建患者，本结果为临床中结合患者实际情况选择治疗策略提供理论依据。