对冠状动脉搭桥术病人围手术期抗血小板治疗的药学服务

吴丹娜，韩方璇

(海南省人民医院药学部，海口 570311)

近年来研究表明，冠状动脉粥样硬化性心脏病病人的血液存在高凝状态及纤溶功能低下[1]。行冠状动脉搭桥术(coronary artery bypass grafting，CABG)前暂停还是继续使用阿司匹林，以及术后如何优选抗血小板药，一直是困扰临床治疗的问题。本文结合行CABG病人的围手术期抗栓治疗的典型案例进行分析，并借助有效的血小板检测方法辅助抗栓方案实施，提出临床药师的监护建议。

1 病例资料

病人男性，51岁，因“反复活动后胸前区疼痛2年，加重2个月”于2016-04-20入住海南省人民医院。病人2年前出现活动后胸前区疼痛，休息后可缓解。近2个月该症状逐渐加重，活动耐量减低，发作次数增多。无明显诱因突发胸前区剧烈疼痛，向肩背部放射，休息后不缓解，伴头晕，无发热。遂入当地医院就诊，考虑“冠状动脉粥样硬化性心脏病”，行阿司匹林肠溶片100 mg,qd，po,硫酸氢氯吡格雷片(以下简称氯吡格雷片)75 mg,qd,po抗血小板及其他扩冠、护心等支持治疗后症状缓解，转入本院进一步诊治。病人既往无高血压、糖尿病、脑血管疾病病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史。体格检查：体温36.5 ℃，脉搏87次/min，呼吸20次/min。叩诊清音，未闻及干湿啰音。心前区无隆起或凹陷，心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线外1 cm，未见异常搏动点，无心包摩擦感，叩诊心界稍扩大，心律齐，各心脏瓣膜听诊区未闻及明显杂音，无震颤，P2不亢。周围血管征阴性，双下肢无水肿。辅助检查： 2016-04-19外院冠脉造影示冠心病，三支病变，有血运重建指征，首选CABG。临床诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病、不稳定型心绞痛、心功能Ⅲ级。病人入院继续予原方案抗血小板，及扩冠、护心等支持治疗。2016-04-21查血栓弹力图(thromboelastography，TEG)，回报凝血时间(R) 5.6 min、血块动力(K)1.7 min和α 66.5°、血块强度(MAthrombin) 58.5 mm、综合凝血指数(CI) 0.1、MAADP31.7 mm、AA抑制率97.1%、ADP抑制率59.4%。术前停用氯吡格雷片5 d，2016-05-03行不停跳冠状动脉搭桥术(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG)。术后次日恢复使用氯吡格雷片。2017-05-13查TEG，回报R 3 min、K 0.8 min、α 78.7°、MAthrombin75.8、CI 5.2、MAADP70.7、AA抑制率100%、ADP抑制率19%，结果示氯吡格雷不起效，且病人有血栓风险。医师考虑远期风险大，换用替格瑞洛片90 mg，bid，po治疗。病人病情平稳出院。

2 治疗过程和药学监护

2.1 CABG术前抗血小板治疗策略及其选择依据 大多数冠脉疾病病人口服阿司匹林作为卒中、心梗和死亡的一级或者二级预防用药，但如果准备行CABG，阿司匹林会增加出血的风险。至今仍有绝大部分心脏外科手术中心在实施心脏手术前5～7 d停用阿司匹林，此举虽然减少出血风险，但同时也影响阿司匹林在避免移植血管形成血栓的作用[2]。

该病人诊断为不稳定型心绞痛，来院评估择期行OPCABG。美国胸科医师学会抗栓指南对正在进行双联抗血小板治疗并拟行CABG术的病人，建议围手术期持续使用阿司匹林，并在术前5 d停止使用氯吡格雷(Grade 2C级证据)[3]。有研究表明，术前停用氯吡格雷至少5 d才会减少出血发生率和输血需求[4]。有一项研究纳入582例OPCABG中国病人，结果提示OPCABG前服用阿司匹林能减少术后移植血管阻塞的风险，而不增加围手术期及术后出血的风险[5]。国外ATACAS研究结果表明，拟行CABG病人术前服用阿司匹林，既不降低血栓并发症或者死亡风险，也不会增加出血的风险[2]。这些研究结果意味着准备行CABG的病人可安全服用阿司匹林直至手术当日。

该病人入院行TEG检测，AA抑制率100%,ADP抑制率59%,抗血小板治疗有效，因为拟择期行OPCABG，临床药师建议术前5 d停用氯吡格雷片，阿司匹林肠溶片继续使用，临床医师采纳。

2.2 用辅助检测方法监护抗血小板药物疗效 TEG是近年国际推崇的血小板功能检测方法，设计原理是根据凝血的全过程变化，包括血凝块形成的速度、硬度、稳定性等物理性质，评价病人凝血功能是否异常。TEG从血小板聚集的过程开始记录，经过血凝块强化、纤维蛋白连接，最后到纤维蛋白溶解[6]，提供了整个过程的信息。其工作原理是用全血作为标本，在37 ℃的恒温条件下，杯托以4°45′来回转动。而杯盖和悬垂丝附着在一起，当杯盖感受到血液带来的阻力时，会带动悬垂丝切割传感线，把图形描绘到图纸上。

TEG指导抗血小板药物双联使用的标准是AA抑制率>50% 且ADP抑制率>30%示起效。该病人术后次日恢复使用阿司匹林肠溶片(100 mg，qd，po)及氯吡格雷片(75 mg，qd， po)，9 d后复测TEG，结果示该病人凝血因子功能偏高(R 3 min)，纤维蛋白原功能偏高(K 0.8 min +α 78.7°)，血小板功能偏高(MAthrombin75.8 mm)，综合凝血指数(CI)高凝，病人有血栓风险。术后恢复使用氯吡格雷片，测得ADP抑制率19%，提示不起效，只有阿司匹林有效。考虑病人术前规律服用氯吡格雷片，对应的ADP抑制率59%，为有效，结合最新CABG二级预防共识[7]优选氯吡格雷片，所以临床药师建议继续使用氯吡格雷后再复查TEG，或调整氯吡格雷的剂量。医师为了避免术后住院期间发生急性心梗等缺血不良事件风险，未采纳建议，直接换用替格瑞洛片。

2.3 CABG术后抗血小板治疗策略及选择依据 临床药师在监护该病人抗血小板药物疗效不佳时有两方案可以选择，氯吡格雷片调整剂量或换用替格瑞洛片。与氯吡格雷一样，替格瑞洛可抑制血小板P2Y12二磷酸腺苷受体，但它与氯吡格雷相比起效更快，作用更持久，抗血小板作用更强，不受基因多态性的影响。尽管目前对于CABG术后首选替格瑞洛仍有异议，替格瑞洛的使用增加了术后抗血小板治疗的选择性，但尚缺替格瑞洛在 CABG 术后人群使用的前瞻性、随机试验数据，仍需大量研究来对比替格瑞洛抗血小板治疗对桥血管通畅率和临床预后的影响[7]。

有研究表明，无论是否携带CYP2C19功能缺失等位基因，替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的效果都优于氯吡格雷，但是实际使用中呼吸困难发生率高，替格瑞洛因呼吸困难停药的占55.6%[8]。2017年欧洲心脏病学学会年会报道了美国FDA不良事件报告系统(FAERS)研究结果[9]，服用替格瑞洛病人死亡率明显增加，较氯吡格雷增加40%，而且其血栓性不良事件或心脏不良事件的发生率也更高。与临床试验不同，FAERS数据库的分析报告更能反映真实事件情况，临床药师认为替格瑞洛的安全性需要重新审视。这与共识[7]对术后双联抗血小板药物推荐首选氯吡格雷是一致的，所以对于该病人术后为了避免发生药物抵抗直接选用替格瑞洛值得探讨。

2.4 病人转归及出院抗血小板治疗策略 病人病情控制平稳，出院前临床药师对其行冠心病二级预防用药教育，包括抗血小板、调脂、降心率、控制血压、营养、 心脏康复、 精神健康、戒烟等。根据共识[7]推荐OPCABG术后应抗血小板治疗1年，嘱咐其术后需要双联抗血小板治疗1年，然后阿司匹林肠溶片长期服用，自行监测有无出血症状或缺血症状，如有不良状况及时就医。出血症状包括皮肤黏膜出血、牙龈出血、鼻出血、眼膜出血、泌尿道出血、呕血、黑便等；缺血症状包括胸痛、言语不清、饮水呛咳、吞咽不畅、口角歪斜、肢体麻木、四肢肌力减退、不明原因头晕等。

综上所述，通过对本例冠状动脉搭桥术病人手术前后抗血小板治疗的处置分析，临床药师认为：(1)虽然术前不停阿司匹林可以增加围手术期的出血，但是不会增加再手术的风险，而且可能会减少心血管事件和总死亡率。尽管如此，继续使用阿司匹林相关的风险和益处仍然是不明确的，仍有待后续更多的研究证实。(2)可以运用血小板功能检测等辅助方法个体化处理病人，进行充分的出血与栓塞的评估。(3)需要重点关注此类病人出院后冠心病二级预防的依从性，在抗血小板治疗过程中，应对病人进行用药教育，保障药物治疗的安全有效。