GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂在2型糖尿病中安全性的研究进展

李文文，王奇金

(海军军医大学长海医院内分泌科，上海 200433)

近年来，我国成人糖尿病患病率显著增加，2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%[1]。同时，在过去的几十年间，人们对血糖的稳态及2型糖尿病病理生理的认识也不断加深[2]，治疗方面也从只有磺脲类、双胍类和人胰岛素等种类很少的降糖药，到目前拥有二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂、胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂，以及多种胰岛素类似物等种类丰富且药品不良反应(ADRs)较少的药物。

2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或多个组分的临床表现，如高血压、血脂异常、肥胖症等，因而对2型糖尿病基于循证医学证据的科学合理的治疗策略应该是综合性的[1]。近期，多个临床研究证明，GLP-1受体激动剂和SGLT2可能会对代谢控制、体重、心血管危险因素产生有益影响[3]。这两类药物作用于2型糖尿病病理生理机制的不同方面，不同的作用机制间可能会互补，可能成为降低糖尿病相关心血管事件的发病率和死亡率的关键药物。由于这两类药物进入临床的时间相对较短，本文旨在探讨GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂在2型糖尿病治疗中的优势和安全性。

1 安全性

1.1 低血糖 多项临床研究，包括糖尿病与血管疾病行动研究(ADVANCE)等均提示，严格的血糖控制会增加低血糖的风险，并且严重低血糖可能与患者死亡风险升高有关，也是血糖达标的主要障碍[4,5]。尽管在2型糖尿病中，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂具有较强的降低血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)的作用，但是它们的低血糖风险非常低[6]，因为两者均呈葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌的作用[7]。

1.2 糖尿病酮症酸中毒 糖尿病酮症酸中毒是糖尿病急性并发症之一，由于胰岛素严重缺乏和升糖激素不适当升高引起的。2015年美国FDA多次发警告声明SGLT2抑制剂可能有导致酮症酸中毒的风险。SGLT2抑制剂通过肾脏排糖来降低血糖水平，这将导致胰岛素分泌减少，胰高糖素水平的增加，而胰岛素水平的下降可能会促进脂肪的分解，增加游离脂肪酸的形成。游离脂肪酸在肝脏通过β-氧化转化为酮体，当酮体的生成超过肝外组织的利用时便会产生蓄积，导致血酮体水平升高。同时，升高的胰高糖素水平可能会进一步促进酮体的产生。也有研究者认为尿葡萄糖排泄引起的热量缺乏需脂肪分解供能，这会使血浆中游离脂肪酸和β-羟丁酸水平增加，从而引发酮症酸中毒[8]。这引起研究者们的重视，分析发现多是在1型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂后发生糖尿病酮症酸中毒，或者是有一些可控制的诱发因素诱发，如限制饮食、严重脱水、突然减少胰岛素剂量，或因疾病、手术等需要增加胰岛素剂量；因此，建议因严重疾病或手术住院治疗的患者停止使用SGLT2抑制剂[9]。

2 对器官和系统的影响

2.1 心血管系统

2.1.1 心率 静息心率加快是心血管危险因素的一个重要指标。研究表明，GLP-1受体激动剂可轻微增加静息心率2～2.5次/min[10]。尽管心率的增加被认为是心血管疾病的潜在危险因素，但在目前的心血管安全性评估中，GLP-1受体激动剂是中性或者是有益于心血管保护的，而SGLT2抑制剂目前并没有对心率影响的报道。

2.1.2 血压 心血管危险因素的另一个重要指标就是血压升高。研究表明，GLP-1受体激动剂可降低高血压患者的收缩压2～6 mm Hg[11]。其降压机制目前还并不十分清楚，可能与肾脏尿钠增加，内皮功能改善、血管平滑肌松弛，以及体重的减轻有关。也有研究表明，GLP-1受体激动剂可直接作用于心房心肌细胞，促进心房钠尿肽的分泌，从而抵抗血管紧张素Ⅱ[12]。到目前为止，两个SGLT2抑制剂关于心血管安全性的大规模临床试验已有结果，SGLT2抑制剂的降压效果很可能源自渗透性利尿作用，卡格列净可降低收缩压3.93 mm Hg[13]。

2.1.3 心力衰竭 心力衰竭是2型糖尿病患者死亡的主要原因之一。尽管目前临床中有许多降糖药物可以选择，但是有些降糖药物可能会诱发或加重已存在的心血管疾病，例如噻唑烷二酮类药物和胰岛素会导致水钠潴留，沙格列汀及阿格列汀也需重视其在心血管的安全性，而GLP-1受体激动剂[14]和SGLT2抑制剂[15]均可明显降低患者心衰的发生及因心衰住院的次数。

2.1.4 心血管事件 目前美国FDA要求对用于治疗2型糖尿病的新药的心血管安全性进行评估，一些GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂关于心血管作用及安全性评估的研究成果也纷纷公布。LEADER系列研究和SUSTAIN-6研究结果均提示，利拉鲁肽和索马鲁肽可以明显降低糖尿病患者心血管疾病死亡率[10，16]，而SGLT2抑制剂中的恩格列净可降低38%的心血管死亡率以及32%的全因死亡率[15]。

2.2 消化系统

2.2.1 胃肠道 恶心、呕吐是GLP-1受体激动剂的主要ADRs，临床用药往往从小剂量起始，但仍然有25%左右的患者因胃肠道反应不能耐受而停药[17]。这可能与其抑制胃排空有关，且动物实验发现中枢神经系统可能也参与其中。SGLT2抑制剂则没有胃肠道的ADRs。

2.2.2 胰腺 GLP-1受体激动剂最受关注的安全问题是可能增加胰腺炎及胰腺癌的患病风险。但是因糖尿病患者容易合并存在胰腺炎、胰腺癌的危险因素，因此2型糖尿病患者本身就是胰腺炎、胰腺癌的高发人群[18]。2011年美国FDA报道使用GLP-1受体激动剂组的急性胰腺炎、胰腺癌的发病率是安慰剂组的6倍及2.9倍[19]，但其中存在一些混杂因素，可能会对结果产生一定的干扰。针对是否增加胰腺炎及胰腺癌的发病率，不同的研究结论也不相同，但目前大多数研究支持GLP-1受体激动剂并未显著增加急性胰腺炎及胰腺癌发病率的观点。

2.3 泌尿生殖系统 GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂在估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR) >60 ml·min-1·1.73 m-2时，可以有效地降低血糖且不增加低血糖风险。当肾功能轻度受损时， GLP-1受体激动剂可以使用，因此对药物的代谢、安全性及有效性影响不大，因此不同国家的建议也不尽相同[20]；此时因降糖效果不佳且容易加重肾功能损伤，则不推荐使用SGLT2抑制剂[21]。但近期重要的里程碑式的研究表明，SGLT2抑制剂对有心血管疾病风险的2型糖尿病患者具有肾脏保护作用[22]。

2.3.1 血容量 GLP-1受体激动剂的治疗并不影响血容量。SGLT2抑制剂通过肾脏排糖，同时排水增加，临床上会告知患者多饮水。有研究表明，SGLT2抑制剂组较对照组血容量下降0.2%～0.8%[23]，尤其在老年患者、肾功能不全的患者，以及使用利尿剂的患者等特殊人群中要格外注意。

2.3.2 泌尿生殖道感染 目前并没有关于使用GLP-1受体激动剂治疗糖尿病增加泌尿生殖道感染的报道。由于使用SGLT2抑制剂增加了尿葡萄糖的浓度，因而增加了泌尿系统及生殖系统感染的几率。临床实际和临床试验中均发现使用SGLT2抑制剂的患者尿路感染的发病率增加，但是也有相当多的临床试验发现与对照组相比，尿路感染发病率的增加并没有统计学差异。近期的一项荟萃分析发现，使用SGLT2抑制剂的患者尿路感染未见明显增加，但是生殖系统的感染明显增加[24]。生殖系统的感染主要发生在女性，在男性患者中亦未见明显增加。当然，也有研究表明使用SGLT2抑制剂的患者，与对照组相比，生殖系统感染(9.0%vs2.5%)和尿路感染发生率更高(9.7%vs5.1%)[25]。因此，建议使用SGLT2抑制剂的患者适当增加饮水量，并定期复查尿常规。

2.4 骨骼系统 2型糖尿病患者骨量较同龄人往往有减少，其骨折风险也相对增加。治疗糖尿病药物中噻唑烷二酮类可明显增加骨折风险。在体外实验中发现GLP-1受体激动剂可改善骨代谢，对骨有保护作用，然而并未在临床试验中得到证实[26]。SGLT2抑制剂可轻度增加磷酸盐水平，促进甲状旁腺素、成纤维生长因子23等的分泌，减少维生素D的吸收，进而降低维生素D的水平，理论上可能增加骨折风险，但临床试验结果并不一致，FDA就SGLT2抑制剂增加骨折风险发出警告，但是恩格列净和达格列净并无此类风险[27，28]。如果临床中需要使用此类药物时，对于骨折风险较大的患者，优先选择恩格列净和达格列净。

2.5 甲状腺 GLP-1受体激动剂在研发的过程中发现其可增加啮齿类动物患甲状腺C细胞肿瘤的风险[29]，但是在目前的临床应用中并未发现其可增加人类甲状腺髓样癌的患病率，增加甲状腺C细胞肿瘤风险可能与人类无关[30]。但部分GLP-1受体激动剂药品说明书中提到，禁用于患有甲状腺髓样癌以及多发性内分泌肿瘤综合征的患者。因此，对于上述患者，需谨慎选择此类药物，并充分告知患者，对于说明书中明确标出禁用的药物，不建议选用。

此外，这两类药物均可减少内脏脂肪，从而减轻体重，尤其GLP-1受体激动剂也是FDA批准使用的减肥药物，体重的下降可以改善多种代谢问题，对心脑血管均有保护作用[31]。

综上所述，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂是相对安全的，胃肠道症状是GLP-1受体激动剂治疗中最常见的副作用，从小剂量起始，逐渐加量可很好地减少胃肠道反应。急性胰腺炎或胰腺癌的发病率可能增加，并无明确的因果关系，目前大多数证据支持并不增加急性胰腺炎或胰腺癌的发病率，说明书已删除可能诱发急性胰腺炎的警示，但不建议对急性胰腺炎的患者使用该类药物。SGLT2抑制剂可能会导致血糖正常的酮症酸中毒，但酮症酸中毒的发生往往有诱因，需在治疗过程中避免。女性生殖系统感染，尤其是真菌感染的轻度增加是SGLT2抑制剂最常见的副作用，对抗菌药物反应良好，且不易复发。一些SGLT2抑制剂可能增加骨折风险，但仍需进一步观察。这两类药物的ADRs本质上都是良性的，在目前的临床应用中仅有数个严重ADRs的报道。它们极少出现低血糖，对体重有明显降低，且对心血管有保护作用，这极大地改善了2型糖尿病伴或不伴心脑血管事件危险因素的患者的预后。目前也有研究支持两者联用，因其机制互补、心肾保护等优势可以得到扩大，但ADRs没有增加，可以更好应用于2型糖尿病患者，作者也期待相关基础及临床研究，更加丰富临床用药经验，最大限度地发挥药物在2型糖尿病治疗中的优势。