一例帕唑帕尼治疗肾肉瘤样细胞癌病人疑似致间质性肺炎的病例分析

白 荣，马雅斌，翟晓波，柳迎华，孙习鹏

(1.同济大学附属东方医院药学部，上海 200120；2.解放军第九一七医院药剂科，山东青岛 266071；3.上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200032)

血液供应是肿瘤生长的必要条件，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成的重要因素。帕唑帕尼(pazopanib)于2009-10-19在美国批准上市，为新型的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，能特异性抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR-1、2、3)、干细胞因子受体(c-kit)及血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR-α、β)[1]。帕唑帕尼目前主要用于肾细胞癌、软组织肉瘤、子宫颈癌及甲状腺癌等恶性肿瘤的治疗[2-4]，最常见的药品不良反应(ADRs)是高血压、乏力、肝酶升高、出血、蛋白尿等[3，4]，而帕唑帕尼引起的间质性肺炎(interstitial lung disease,ILD)国内尚无相关报道。本文报道一例帕唑帕尼治疗转移性右肾肉瘤样细胞癌病人疑似引起ILD的鉴别及治疗，并分析和总结原因，以期为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

病人，男，62岁。2016年2月无意间发现右下腹一6 cm×4 cm无痛性肿块， 2016-07-05全麻下行经腹开放右肾根治性切除术，术后病理示右肾巨大的含有大梁骨肉瘤和软骨肉瘤成分的梭形细胞恶性肿瘤，术后未行放化疗。2017年7月，随访时发现左侧胸壁、右肺下叶、膀胱、肝脏多发转移，转移成分为骨肉瘤，左侧第8前肋、右侧髂骨及坐骨骨质破坏。2017-08-17及2017-09-10行吡柔比星20 mg第1天(d 1)～d 3联合顺铂(50 mg，d 1～d 3)方案化疗两周期。2017-09-28复查胸部CT提示肺部病灶进展，予以口服单药帕唑帕尼400 mg，qd治疗。2017-10-14胸部CT提示双侧胸腔积液，行左侧胸腔穿刺引流缓解胸闷，胸腔注射博来霉素 4.5万U控制胸水生成，同时改变治疗方案为低剂量多西他赛(60 mg，共1 d)联合帕唑帕尼治疗。2017-11-13胸部CT提示双侧胸腔积液，心包少量积液，较之前有吸收。2017-11-14行第二周期多西他赛(100 mg,共1 d)联合帕唑帕尼方案治疗，病人出现头发及眉毛多处毛发变白。2017-12-11入住上海交通大学附属第六人民医院进一步治疗。

2 治疗过程

入院d 2病人出现发热(38.7 ℃)，咳嗽，伴白色黏痰、气促，予头孢哌酮钠/舒巴坦钠3 g,q12 h+左氧氟沙星500 mg,qd,ivgtt抗感染治疗2 d，症状无明显好转。胸部CT示两肺多发ILD，结合病人正在口服帕唑帕尼，考虑可能为帕唑帕尼引起的药物相关性ILD，停用帕唑帕尼，加用甲泼尼龙250 mg,qd,ivgtt冲击治疗，3 d后序贯沙利度胺100 mg,qn，po维持治疗。治疗3 d后病人体温正常，乏力好转。排除化疗禁忌，2017-12-17予多西他赛 60 mg，共1 d单药化疗，过程顺利。出院后予沙利度胺100 mg,qn, po维持治疗ILD。2018-01-20病人复查胸部CT示双肺间质增生，炎症较老片吸收。随访 2个月未再出现发热、咳嗽、咳痰等症状。

3 分析和讨论

3.1 ADRs关联性评价 ILD是以弥散性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X射线胸片示弥散浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的、不同疾病群构成的临床病理实体的总称。ILD是一种与分子靶向治疗相关的严重副作用，特别是在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治疗时易出现[5]。Ide等[6]报道了一例由帕唑帕尼引起的ILD，该病人在服用帕唑帕尼64 d后出现ILD的相关症状。目前尚缺乏药物诱导相关性 ILD的统一诊断标准，主要依据病人服药史、症状、体征、相关辅助检查和肺部影像学改变进行诊断。

本例病人为62岁老年男性，既往无呼吸道疾病史，此次入院病人出现咳嗽、发热、伴白色黏痰、气促，白细胞计数、中性粒细胞百分比、降钙素原值均正常，抗菌药物治疗2 d后无明显疗效，缺乏肺部感染的证据，后结合胸部CT诊断为 ILD，予停服帕唑帕尼，使用大剂量激素冲击3 d，及沙利度胺序贯治疗后情况好转，炎症较前吸收。出现ILD距帕唑帕尼起始用药76 d，用药与ADRs有合理的时间关系。多西他赛未见有致ILD的ADRs报道。病人未自行服用其他药品或保健品。博来霉素有致肺间质纤维化的报道[7]，但病人胸腔注射博来霉素后近一个月的胸部CT未提示出现ILD，因此既往博来霉素胸部注射化疗史仅能构成ILD或ILD进展的危险因素，而帕唑帕尼是更为直接的诱导因素，因此判断该病例出现的ILD可能为帕唑帕尼所致。

3.2 导致ILD的原因及治疗措施分析 虽然抑制EGFR磷酸化而引起的肺泡修复机制受损可能会引起肺间质损伤[5,8]，但目前帕唑帕尼等TKI类药物引起ILD的机制尚不明确。有研究认为，EGFR-TKI上调 IL-6水平可能是导致ILD的重要原因[9]。也有研究认为是TKI类药物引起机体免疫炎症反应失控导致超敏反应，从而加重肺损伤。TKI类药物相关性ILD的危险因素包括高龄、男性、吸烟、ILD史和长时间用药等[10]。本例病人为62岁老年男性，有30年吸烟史，长时间服用帕唑帕尼，既往胸部大量胸水，予博来霉素胸腔注射两次，肺泡有损伤，这些可能是帕唑帕尼引发ILD的高风险因素。

治疗帕唑帕尼所致的ILD尚无明确的指南依据，临床常经验性治疗。当确诊帕唑帕尼致ILD后，应立即停药或减量给药，及时给予糖皮质激素，抑制 ILD向肺纤维化转变，或可考虑使用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，同时给予抗感染、止咳化痰、扩张支气管、纠正电解质紊乱、免疫支持等对症治疗，必要时给予气管插管辅助呼吸。Seto等[11]报道了应用大剂量糖皮质激素治疗吉非替尼致 ILD的个案：初期为全身大剂量甲泼尼龙冲击疗法，后为口服泼尼松序贯治疗的长期疗法。可根据病情严重程度选择激素的初始治疗剂量，症状较轻者可口服地塞米松、泼尼松等，对症状较重的病人应静脉滴注大剂量甲泼尼龙。

沙利度胺具有强效的免疫调节、抗炎、抗血管新生和抑制胶原合成作用。其机制可能是通过降低ILD病人肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α、TGF-β1的表达，从而改善病人的肺功能及临床症状，延缓病程的进展[12]。美国进行的一项随机对照临床试验结果表明，沙利度胺可以改善ILD病人的生活质量[13]。国内进行的一项临床研究显示，沙利度胺联合泼尼松治疗老年肺间质纤维化的临床总有效率、胸部病变吸收率、肺功能相关指标等均优于单用泼尼松治疗[14]。本例病人治疗ILD使用大剂量糖皮质激素冲击3 d后序贯服用沙利度胺，处理措施合理，随访 2个月未见ILD复发。

3.3 TKI类药物致ILD后能否再次使用 对于曾出现药物性ILD的病人是否可以再次使用TKI类药物，目前尚无具体指导意见。有研究报道，11例伊马替尼导致ILD病人，在ILD好转后再次服用减量的伊马替尼，其中4例再次出现肺毒性[15]。4例影像学异常改善后再次减量服用达沙替尼(dasatinib)治疗的病人中，1例出现了复发，表现为双侧胸腔积液，但是无肺实质改变[16]。1例厄洛替尼(erlotinib)致 ILD 的病人，减量服用厄洛替尼并给予小剂量泼尼松以预防 ILD再次发生，未再次发生ILD，结果提示预防措施有效[17]。以上研究显示，出现ILD后再次减量服用TKI类药物并不一定会引起肺损伤复发，若没有其他可行的治疗选择方案而只能再次服用TKI类药物时，应严格监测病人肺部情况，包括定期复查胸部CT、监测肺功能等，同时服用小剂量激素预防 ILD发生。

综上所述，针对使用TKI类靶向药的肿瘤病人，临床药师应首先评估病人的身体状况、年龄、性别、有无吸烟史、是否长时间用药或有无纤维化肺病史等。在开展药学监护时，除了常见ADRs的监护外，应特别注意TKI类药物相关ILD的发生，加强对病人呼吸情况的观察，并告知病人一旦出现咳嗽、发热及呼吸困难等症状应及时告知医师，及早进行胸部CT、肺功能及血气分析的检查，以便早诊断、早治疗。积极的对症治疗对改善ILD病人的预后及降低帕唑帕尼等TKI 类药物相关性ILD的病死率有重要意义。