临床药师参与万古霉素抗感染治疗的药学服务

孙钟慧，姚鸿萍，孙 利

(1.西安市第五医院药剂科，西安 710082;2.西安交通大学第一附属医院药学部，西安 710061；3.西北工业大学，西安 710072)

根据中国细菌耐药监测网数据，2017年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus,MRSA)的平均检出率为35.3%[1]，是一种重要的医院感染G+菌。万古霉素作为首个问世的糖肽类抗生素，具有三重杀菌机制，是治疗MRSA感染的首选药物之一。万古霉素的治疗窗较窄，在不同人群中药动学个体差异大，而MRSA感染人群多样化，对特殊人群(老人、儿童和肾功能障碍的病人)用药需要进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)[2-4]。如何科学、合理、规范化地使用万古霉素已成为临床非常重要的问题。作者通过分析临床工作中遇到的万古霉素治疗典型案例，探讨相关药学服务，以期为临床合理使用万古霉素提供参考。

1 特殊人群的TDM

1.1 病例资料 病例1，65岁，男性，2017-06-18以“腹痛7 d，伴发热5 d”急诊收治入院，Tmax达40 ℃，伴寒战，入院诊断为“肝功能异常，发热，原因待查”。病例1住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。病例1的肾功能和万古霉素谷浓度变化见图2。

1.2 临床药师的药学服务 临床药师于d 15开展床旁查房，发现病人体型消瘦，呈焦虑抑郁状态，连续使用多种抗菌药物后仍然高热，感染指标持续升高。肝功能检查示：清蛋白(ALB)26.1 g/L，碱性磷酸酶(ALP)160 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)156 U/L；内生肌酐清除率(Ccr) 84.42 ml/min；血培养药敏试验结果示病原菌对万古霉素敏感。重症感染的老年病人，肾脏清除药物的能力显著低于正常人，导致药物的清除时间延长[4]，易造成药物蓄积中毒。病人以肝功能异常的诊断入院，根据病人目前的肝、肾功能及药敏试验结果， 临床药师会诊建议将药物调整为不经肝脏代谢的注射用万古霉素0.5 g，q8 h，ivgtt[2]，治疗期间进行TDM以保证用药的安全性和有效性，并继续保肝治疗。医师采纳临床药师的建议。

1.3 监测肾功能和万古霉素谷浓度以调整用药方案 高龄、长期治疗、谷浓度过高(30～65 mg/L)、住院周期长、免疫力低下的重症病人，是万古霉素肾毒性的危险因素。肾功能是高危病人药学服务的监护点。用万古霉素治疗败血症，推荐血清浓度保持在15～20 mg/L[2]，用药d 17、d 24两次监测万古霉素谷浓度。d 17病人的肾功能和听力无明显异常，cmin为16.15 μg/ml；d 24对病人进行影像学CT检查并再次送血样测万古霉素谷浓度，d 25血药浓度监测结果回报万古霉素cmin为19.15 μg/ml，虽在正常范围，但病人出现肾损害，提示排泄延迟，药物蓄积，血药浓度呈升高趋势，发生ADRs的风险增加。d 26临床药师建议停用万古霉素，医师采纳建议，当日病人转入骨科进一步手术治疗。

2 万古霉素致红人综合征(red man syndrome,RMS)

2.1 病例资料 病例2，54岁，男性，以“食管癌根治术后21 d，发现吻合口瘘17 d”为代主诉入院。入院诊断：食管癌术后吻合口瘘。病例2住院期间的重要临床信息及药物治疗时间轴见图3。

2.2 RMS的药学服务 RMS与组胺释放有关[5]，细菌感染时会引起内源性组胺耗竭，初始应用万古霉素时由于无组胺释放而不发生RMS，当内源性组胺逐渐恢复释放，就可能发生迟发型RMS。RMS主要表现为脸部、颈部和躯干上部的发红和麻刺感，根据万古霉素已有ADRs报道，临床药师认为该病人的临床表现符合使用万古霉素后的迟发型RMS。遂与医师沟通，医师立即停用万古霉素，改用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，并给予异丙嗪抗过敏，加强支持治疗。临床药师同时核查病人所用药物的药理学特性及化学结构，避免发生交叉过敏。病人更换抗菌药物后，皮肤黏膜红色逐渐消退，瘙痒感减弱。病人本次住院期间未再使用万古霉素，上述症状未再发生，住院周期无明显延长。使用万古霉素数日后仍可出现迟发型RMS，提示用药后应严密监测病人的反应。病人静脉滴注万古霉素时应注意：(1)告知家属应用万古霉素可能出现RMS，一旦发现应立即报告；(2)250 ml的输液量需调整滴注速度，控制滴注时间为1 h以上；(3)用药前询问病人的药物过敏史，有药物过敏史或过敏体质病人，必要时用药前给予H1或H2受体拮抗剂抑制组胺释放；(4)用药期间应注意观察病人的皮肤，一旦出现皮肤发红或红斑应立即停药，并根据过敏反应的严重程度适当给予脱敏治疗；(5)若感染已得到控制，应及时停药或减量，避免迟发型RMS的发生。

3 万古霉素引发的药物热

3.1 病例资料 病例3，男性，60岁，脑梗死后左侧肢体瘫痪，尿失禁，长期卧床，以“泌尿系感染”入院。病例3住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图4。

3.2 对药物热的处理 临床药师仔细分析病人的用药情况，查阅相关资料，会诊时提出可能为抗菌药物致药物热。头孢哌酮钠/舒巴坦钠和万古霉素都可能引起药物热，药物热多出现在用药后d 7～d 10。病人d 7使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，d 9加用万古霉素，d 15～d 18多次出现寒战高热，从时间节点上无法确定高热是由哪个药物引起。头孢哌酮钠/舒巴坦钠导致的药物热发生率约为0.5%[6]，但文献报道的相关案例较少，国内仅有4例，其中3例均为国产注射剂，在首次注射时出现，另外1例未注明产地，在用药d 10出现。台湾Hung等[7]的一项回顾性分析中，117例单用万古霉素治疗的病人中，有24例仅发热，有77例仅皮疹，另8例表现为发热合并皮疹。43%(47/109)的病人在使用万古霉素72 h内发生药物热和皮疹；62%(68/109)的病人在用药1周内发生药物热和皮疹。因此，从用药起止时间、药物热发生时间、两药药物热发生率上综合判断，万古霉素引起药物热的可能性更大。d 19外周血培养示MRSA阳性，临床药师建议将万古霉素调整为替考拉宁400 mg，q12 h，ivgtt，给药3次后，调整为维持剂量400 mg/次，qd，ivgtt，头孢哌酮钠/舒巴坦钠维持原剂量，进一步观察病人的体温变化。医师采纳了临床药师的建议，调整用药后48 h未再出现高热,d 35病人病情好转出院。

3.3 发热原因分析 病人在使用万古霉素和头孢哌酮钠/舒巴坦钠后体温下降，WBC和N均已下降，但在d 15～d 16间断寒战发热，临床药师与医师就此问题进行讨论，认为病人再次出现高热可能有以下两个原因：(1)混合感染或感染加重，产生了耐药菌；(2)药物热。结合病人的用药情况，临床药师建议再次送外周血培养，并对可能原因进行了分析。医院获得性血流感染病例调查资料显示，放置中心静脉导管是引起金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌血流感染最常见的原因，肠球菌的血流感染可由泌尿生殖道感染灶入侵所致[8]。病人联合使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠和万古霉素，抗菌谱覆盖了G+菌和G-菌，血流混合感染的可能性小。此外，病人一般情况可，生命体征平稳，故不支持感染加重的推断；目前国内关于万古霉素耐药菌株的报道并不多，因此万古霉素耐药的可能性也较小。综合上述情况，药师认为感染引起高热的可能性小，药源性发热的可能性大。病人败血症诊断明确，经治疗后炎症指标明显下降，突然的寒战高热用其他原因无法解释，将抗菌药物调整后继续抗感染治疗，病人未再出现寒战高热，验证了之前药物热的判断。

4 万古霉素引起中性粒细胞缺乏

4.1 病例资料 病例4，男性，60岁，以“咳嗽咳痰10 d，加重伴发热，呼吸困难1 d”主诉入院，入院诊断：肺部感染、胸腔积液、Ⅰ型呼吸衰竭。病例4住院期间的重要临床信息和治疗时间轴见图5。

4.2 对粒细胞减少的原因分析及用药指导 粒细胞减少常由感染和药物因素所致，对药物所致粒细胞减少一般采取排除性诊断法。美罗培南与万古霉素联合抗感染治疗后，病人的体温降至正常，咳嗽、咳痰症状减轻，降钙素原(PCT)等炎性指标降低，肝、肾功能和电解质无明显异常，临床症状结合实验室检查均不支持感染加重所致粒细胞减少。因此，临床药师认为药物是引起粒细胞减少最可能的原因。引起粒细胞减少的药物有非甾体抗炎药、抗菌药物、抗精神病药物、抗恶性肿瘤药物、抗结核药物和抑酸药物等[9]。该病人治疗过程中可能导致中性粒细胞减少的药物有美罗培南和万古霉素，其中美罗培南致中性粒细胞减少较罕见，其说明书及相关文献未见报道，予以排除，万古霉素致中性粒细胞减少可能性大。考虑到病人的病情仍未完全控制，临床药师建议将万古霉素剂量调整为0.5 g，q8 h，ivgtt，加用促白细胞生长的药物利血生20 mg/次，tid，po，调整用药后每3 d复查一次血常规，发现中性粒细胞缓慢恢复。万古霉素导致粒细胞减少属于非预期性反应，往往无法预测。研究发现，万古霉素引起的中性粒细胞减少症与药物浓度无关，与持续用药引起的药物蓄积有关[10，11]。因此，建议对长期使用万古霉素的病人在用药后至少1周进行一次血常规检查，一旦发现相关ADRs，立即减少万古霉素用量甚至停药。