小金片联合化疗对乳腺癌根治术患者外周血细胞免疫功能、VEGF水平及生活质量的影响

王逊，孙桂芝

(中国中医科学院广安门医院，北京100053)

目前，乳腺癌的治疗方法包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、中医药治疗等，其中手术联合化疗在临床工作中最常见[1]。化疗是手术治疗的重要补充，可杀灭术中未发现的微小转移灶，巩固手术效果。但化疗药物对肿瘤组织和正常组织的选择性差，在杀灭肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也产生杀伤作用，进而引起一系列化疗不良反应，严重影响患者的生活质量，甚至可导致化疗的中断[2]。近年来，中医药在治疗乳腺癌方面的辅助治疗作用已得到临床重视，不仅可发挥良好的抗肿瘤效果，还可减轻化疗所致不良反应，提高患者对化疗的耐受性，并改善其生活质量[3]。小金片具有消痰化坚、活血止痛的功效，对乳腺癌的治疗有一定效果[4]，但其机制尚不明确。2018年3～12月，我们观察了乳腺癌患者根治术后采用小金片联合化疗对细胞免疫功能、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、生活质量的影响，进一步观察小金片的疗效、安全性并探讨其机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经中国中医科学院广安门医院医学伦理委员会批准后，选取肿瘤科收治的乳腺癌患者。纳入标准：①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[5]、《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识》[6]中乳腺癌的诊断标准；②经X线钼靶检查、乳腺超声、病理学检查证实；③TNM分期Ⅰ～Ⅲ期；④女性，年龄19～65岁；⑤KPS≥70分；⑥患者本人知情同意。排除标准：①转移性乳腺癌；②未行根治性手术；③对化疗药物严重不耐受；④化疗周期<4个；⑤合并肝肾系统疾病；⑥合并血液系统疾病。本研究共收集患者108例，采用随机数字表法分为两组各54例。观察组年龄(51.9±10.6)岁，病理学类型为浸润性导管癌29例、浸润性小叶癌22例、其他类型3型，TNM分期Ⅰ期12例、Ⅱ期39例、Ⅲ期3例；对照组年龄(53.0±9.5)岁，病理学类型为浸润性导管癌33例、浸润性小叶癌18例、其他类型3型，TNM分期Ⅰ期15例、Ⅱ期37例、Ⅲ期2例。两组年龄、病理学类型、TNM分期比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 治疗方法 两组均行乳腺癌根治术后辅助化疗，第1天静脉输注多西他赛75 mg/m2、环磷酰胺500 mg/m2、表柔比星40 mg/m2；给予多西他赛前口服地塞米松16 mg/d，连续口服至少3 d；治疗期间，采用水化、碱化、止吐等对症治疗。观察组同时口服小金片治疗，3片/次，2次/d。两组均以21 d为1个治疗周期，持续治疗4个周期。

1.3 指标检测及方法

1.3.1 细胞免疫功能 用药治疗前后抽取患者外周静脉血，采用美国贝克曼-库尔特FC500流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+T细胞及NK细胞，计算CD4+/CD8+。

1.3.2 VEGF 用药治疗前后另取一份血标本，以3 000 r/min离心10 min取上层血清，采用双抗体夹心ELISA法检测VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C；检测仪器为美国伯腾公司ELX800多功能酶标仪，试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.3 生活质量 用药治疗前后进行KPS，评价生活质量。

1.3.4 不良反应 用药期间，参照WHO不良反应5级分级标准评价不良反应。0度：无不良反应；Ⅰ度：轻度不良反应；Ⅱ度：中度不良反应；Ⅲ度：重度不良反应；Ⅳ度：有严重的并发症。

2 结果

2.1 两组外周血细胞免疫功能比较 用药前，两组外周血各细胞免疫功能指标差异无统计学意义。用药后，观察组外周血CD3+、CD4+T细胞比例及CD4+/CD8+高于对照组而CD8+T细胞比例低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组外周血细胞免疫功能比较

注：与对照组治疗后相比，*P<0.05。

2.2 两组血清VEGF水平比较 用药前，两组血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比较差异无统计学意义；用药后，观察组血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比较

注：与对照组治疗后相比，*P<0.05。

2.3 两组KPS比较 用药前，观察组和对照组的KPS差异无统计学意义；用药后，观察组KPS高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组KPS比较(分，

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05。

2.4 两组用药不良反应比较 用药期间，观察组恶心呕吐、血小板降低、白细胞降低程度低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较(例)

注：与对照组相比,*P<0.05。

3 讨论

近年来随着环境的恶化和生活节奏的加快，乳腺癌的发病率呈逐年递增的趋势，并趋向年轻化[7]。手术是乳腺癌首选的治疗方法，术后联合化疗有助于保障手术效果，防止局部复发和转移。目前，多西他赛、环磷酰胺、表柔比星是较常用的乳腺癌化疗方案，可杀伤肿瘤细胞，控制潜在的微小转移，减少远处播散[8]。但化疗药物的选择性较差，在促进肿瘤细胞凋亡的同时也对正常细胞产生损伤，进而引起不良反应。严重的不良反应可抑制机体免疫功能，导致肿瘤逃逸，还可降低患者的治疗依从性，甚至导致化疗中断，不利于患者的预后[9]。

中医学理论将乳腺癌归于“乳岩”“乳痈”“癥瘕积聚”等范畴，与机体正气虚弱、肝郁气滞、脉络不畅有关。内外合邪致痰凝、血瘀、毒结而形成乳岩，而手术创伤及化疗药物的毒性可进一步加重机体正气亏虚。治则以扶正固本、化瘀散结为法[10]。小金片方出自清朝王洪绪所著《外科证治全生集》之小金丹，方中草乌祛湿逐寒、通经活络为君药；当归、麝香、地龙共为臣药，可温经养血、通经活络；佐以五灵脂、乳香、没药活血祛瘀、消肿定痛；枫香脂调和气血、活血消痈；木鳖子善祛皮里膜外之痰毒，可消肿散结；香墨消肿定痛、活血化瘀；糯米补脾暖胃、补中益气。诸药合用，共奏消痰散结、活血止痛之功效[11]。

有研究发现，恶性肿瘤患者往往伴有免疫功能紊乱状态，并与肿瘤细胞的转移、扩散和预后相关[12]。T细胞介导的细胞免疫是机体质量要的抗肿瘤机制，T细胞亚群检测是评估人体细胞免疫的重要指标。乳腺癌患者细胞免疫功能处于低下状态，CD3+、CD4+T细胞及NK细胞数量减少且CD4+/CD8+下降，而CD8+T细胞数量增加[13]。本研究中观察组用药后外周血CD3+、CD4+T细胞比例及CD4+/CD8+高于对照组，CD8+T细胞比例低于对照组。这一结果提示，小金片有助于减轻乳腺癌术后化疗药物对患者的免疫功能损害，提高其细胞免疫功能，使患者对化疗的耐受力增加，进而发挥自身抗肿瘤机制，改善患者的预后。本研究结果显示，观察组用药后KPS高于对照组，这可能与小金片中当归、地龙可调节机体免疫功能有关。

VEGF是一类促进新生血管形成的生长因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等多个亚型。其通过与相应受体结合，促进血管内皮细胞增殖、迁移，进而形成新的血管，有利于恶性肿瘤的增殖和转移[14]。本研究结果显示，观察组用药后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于对照组。这一结果提示，小金片有助于抑制新生血管形成，进而控制肿瘤病情进展。这可能与小金片中乳香、没药的活性成分乳香酸、没药甾酮可抑制新生血管生长而阻止肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡有关。

中医学理论将化疗药物产生的不良反应归于“毒邪”范畴。热毒之邪易损伤脏腑气血，固护胃气是恶性肿瘤治疗中的重点[15]。本研究结果发现，观察组用药后KPS高于对照组，治疗期间观察组恶心呕吐、血小板降低、白细胞降低程度低于对照组。这一结果提示，小金片有助于减轻化疗药物所致的不良反应，改善患者健康状况和预后。

综上所述，小金片对减轻乳腺癌术后化疗导致的免疫功能损伤和不良反应具有重要作用，同时有助于进一步降低患者血清VEGF水平并提高生活质量。