红细胞分布宽度与血小板计数比值对慢性HBV感染者不同分期肝纤维化的诊断价值

徐静，谭林，高学武，李莎莎，王金玲，李风成，姜宁

(阜阳市第二人民医院，安徽阜阳236000)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是指HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上[1]。慢性HBV感染者有很高的进展至肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌的风险[2]。明确肝纤维化的程度对评估慢性HBV感染者疾病进展和预后至关重要，可决定哪些患者需抗病毒治疗[3]。目前评估肝纤维化程度的金标准仍然是肝组织活检，但是因其为有创检查、费用偏高、有一定并发症且不能动态随访，限制了临床应用[4，5]。无创肝纤维化诊断模型可反映整个肝脏的状态，具有检查方便、计算容易、可重复等优点，适于在基层医院推广使用。WHO推荐APRI指数和FIB-4指数[6]两个诊断模型用于肝纤维化的无创诊断，但敏感度及特异度不理想。因此，寻找诊断价值更高的肝纤维化无创诊断模型有重要临床意义。本研究评估了红细胞分布宽度(RDW)与血小板计数(PLT)的比值(RPR)对慢性HBV感染者不同分期肝纤维化的诊断价值，并与APRI指数和FIB-4指数进行比较。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年6月～2016年12月于阜阳市第二人民医院肝病二科进行肝穿刺活检的128例慢性HBV感染者作为研究对象。所有患者符合2015年中国慢性乙型肝炎防治指南[1]中的诊断标准。128例患者中，男89例、女39例；年龄17～61岁；PLT (166.88±54.00)×109/L，ALB (44.77±4.95)g/L、GLO (30.34±4.00)g/L、ALT 14～854 U/L、AST 21～635 U/L、GGT 6～399 U/L。纳入标准：年龄18～65岁；HBsAg阳性超过6个月，HBeAg阴性或阳性，血清HBV DNA≥1×104copies/mL；初治患者或停用抗HBV药物6个月以上；6个月内未应用过抗肝纤维化药物。排除标准：非HBV感染所致的肝纤维化者；合并肝衰竭、失代偿期肝硬化、肝癌等严重肝病者；合并未控制的其他器官严重疾病者；1周内进行血液透析、腹膜透析、输血或应用血制品、服用影响机体凝血机制及损伤红细胞正常新陈代谢药物的患者。本研究经医院伦理委员会批准,患者均签署知情同意书。

1.2 肝组织活检及肝纤维化分期评估 在彩色多普勒超声引导下，用肝脏穿刺枪及配套的16 G穿刺针进行1 s快速穿刺活检术，穿刺获取肝脏组织(长度1～1.5 cm)，将肝组织立即甲醛固定，送病理科进行病理诊断。肝脏纤维化分期采用Ishak评分系统：F0为无纤维化；F1为某些汇管区扩大，伴或不伴短纤维间隔；F2为多数汇管区扩大，伴或不伴短纤维间隔；F3为多数汇管区扩大，偶伴P-P纤维桥；F4为汇管区扩大，伴明显的P-P、P-C纤维桥；F5为明显的纤维桥，偶伴结节形成；F6为肝硬化，可能或明确。

1.3 RPR、APRI指数、FIB-4指数的计算 所有患者于入院当天肝穿刺前抽取空腹血行血常规及血生化检测。按公式计算RPR、APRI指数、FIB-4指数。RPR=RDW/PLT，APRI指数=AST/正常值上限×100/PLT，FIB-4指数=(年龄×AST)/[PLT×ALT1/2]。根据WHO指南，APRI诊断肝纤维化和肝硬化的cut-off值分别为1.5和2.0；FIB-4诊断肝纤维化的cut-off值为3.25。

2 结果

2.1 肝纤维化分期情况 本组肝纤维化分期F0期3例、F1期28例、F2期19例、F3期19例、F4期21例、F5期14例、F6期24例。

2.2 RPR、APRI指数、FIB-4指数 128例患者RPR、APRI指数及FIB-4指数分别为0.08(0.02～0.35)、0.48(0.16～9.26)、1.33(0.41～12.41)。

2.3 RPR、APRI指数、FIB-4指数与肝纤维化分期的相关性 RPR、APRI指数、FIB-4指数与慢性HBV感染者肝纤维化程度均呈正相关，r分别为0.637、0.594、0.579，P均<0.001。见图1。

图1 RPR、APRI指数、FIB-4指数与肝纤维化分期的相关性

2.4 RPR、APRI指数、FIB-4指数对肝纤维化的诊断效能 RPR、APRI指数、FIB-4指数诊断显著纤维化(≥F2)的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.812(敏感度83.5%、特异度71%)、0.772(敏感度45.4%、特异度96.8%)、0.732(敏感度59.8%、特异度83.9%)。RPR、APRI指数、FIB-4指数诊断进展期纤维化(≥F3)的AUC分别为0.858(敏感度85.5%、特异度75.6%)、0.820(敏感度85.5%、特异度66.7%)、0.763(敏感度66.3%、特异度80.0%)。RPR、APRI指数、FIB-4指数诊断肝硬化(F6)的AUC分别为0.832(敏感度70.83%、特异度85.58%)、0.786(敏感度75.0%、特异度79.8%)、0.806(敏感度70.8%、特异度76.9%)。见图2。RPR诊断慢性HBV感染者显著纤维化、进展期纤维化及肝硬化的AUC优于APRI指数和FIB-4指数。

注：A为诊断显著纤维化(F0～1vsF2-6)的ROC曲线；B为诊断进展期纤维化(F0～2vsF3-6)的ROC曲线；C为诊断肝硬化(F0～5vsF6)的ROC曲线。

图2 RPR、APRI指数、FIB-4指数诊断肝纤维化的ROC曲线

3 讨论

肝纤维化是以肝内弥漫性细胞外基质过度沉积为特点的肝细胞炎症坏死后愈合反应，是形成肝硬化必经的病理阶段。肝纤维化可以导致正常肝脏结构破坏，导致肝硬化、甚至肝细胞癌的发生[7]。早期诊断和精确评估肝纤维化或肝硬化在控制慢性HBV感染者疾病进展和指导治疗上起重要作用[4]。肝组织活检目前仍然是判断肝纤维化的金标准。但活检为一种侵袭性的检查方法，单个肝组织活检标本不一定能全面反映肝脏整体纤维化程度，不同阅片者判定的结果可能会有一定偏差，而且存在并发症风险，不适用于疾病随访，因此不能广泛应用[4,8]。近年来，许多研究者试图提出非侵入无创诊断模型来评估肝纤维化。一种好的非侵入性诊断方法应该是简单、便宜、可靠而且能够准确评估肝纤维化程度。非侵入性检查方法可能有助于降低慢性乙型肝炎患者对肝穿刺的需求，特别是一些资源有限的地区。瞬时弹性成像技术作为一种重要的肝纤维化无创诊断技术，可以通过检测肝脏硬度值来评估肝纤维化状态，有无创、快速、可重复性的特点[9～11];但其检测结果容易受到肝脏炎症、肥胖、肋间隙狭窄及明显腹水等因素的影响，且检测费用偏高，亦无法做到普查[12～14]。基于血清学参数的肝纤维无创诊断模型是近年来研究的热点。

APRI指数和FIB-4指数是被研究者关注最多的两种诊断肝纤维化的无创诊断模型。有研究指出，APRI和FIB-4是诊断慢性乙型肝炎患者显著纤维化和肝硬化的合适诊断模型[15,16]。WHO的2015年慢性HBV感染诊疗指南推荐，APRI指数用于资源有限地区评估肝纤维化的分期[6]。然而最近的一项Meta分析指出,APRI指数和FIB-4指数评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化的敏感度及特异度中等，不是肝穿刺的理想替代品[17]。Kim等[18]也指出,APRI指数和FIB-4指数不适于CHB患者肝纤维化的评估。RPR最早是由Chen等[19]提出，他们研究指出RPR在诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化和肝硬化方面有很高的准确度。本研究采用肝组织活检为金标准，评估RPR诊断肝纤维化的准确度，并与APRI指数和FIB-4指数比较。结果显示，128例慢性HBV感染者RPR与肝纤维化分期呈正相关，即随着肝纤维化分期进展，RPR逐渐增大，表明RPR与慢性HBV感染者的肝纤维化程度相关，且相关系数高于APRI指数和FIB-4指数的相关系数。

ROC曲线分析结果显示，RPR、APRI指数、FIB-4指数诊断显著纤维化(≥F2)的AUC分别为0.812(敏感度83.5%、特异度71%)、0.772(敏感度45.4%、特异度96.8%)、0.732(敏感度59.8%、特异度83.9%)；RPR、APRI指数、FIB-4指数诊断进展期纤维化(≥F3)的AUC分别为0.858(敏感度85.5%、特异度75.6%)、0.820(敏感度85.5%、特异度66.7%)、0.763(敏感度66.3%、特异度80.0%)；RPR、APRI指数、FIB-4指数诊断肝硬化(F6)的AUC分别为0.832(敏感度70.83%、特异度85.58%)、0.786(敏感度75.0%、特异度79.8%)、0.806(敏感度70.8%、特异度76.9%)。以上说明三种对显著纤维化和进展期纤维化均有较好的诊断价值。RPR诊断慢性HBV感染者显著纤维化、进展期纤维化及肝硬化的AUC优于APRI指数和FIB-4指数，表明无论在诊断显著纤维化、进展期纤维化，还是肝硬化方面，RPR的效能均优于APRI指数和FIB-4指数。这一结果与Chen等的研究结果类似，他指出在诊断显著纤维化方面，与APRI指数和FIB-4指数相比，RPR有更高的AUC，具有更好的诊断价值[19]。有研究也得出RPR诊断进展期纤维化的AUC高于APRI指数的AUC[5]。然后有学者[20]认为RPR诊断显著纤维化、进展期纤维化的价值低于APRI指数和FIB-4指数。这一结果差异可能与两组研究样本数不同有关。本研究中，RPR诊断显著肝纤维化的敏感度明显高于APRI指数、FIB-4指数，但特异度低于后两者，说明RPR诊断显著肝纤维化方面比较灵敏，但特异度有待提高，有假阳性可能。临床实际中可结合APRI指数及FIB-4指数联合诊断显著肝纤维化，提高诊断特异性。

结合上述研究结果，我们认为，RPR是诊断慢性HBV感染者肝纤维化分期的可靠的非侵入性方法，与APRI指数和FIB-4指数相比，显示出更高的诊断效力。本研究结论尚需进一步的多中心、大样本的前瞻性研究证实。