老年男性人群血尿酸对心脑血管事件及全因死亡的影响

王丹，王剑利，陈朔华，周靖，李慧心，吴寿岭

目前，中国老年人口正在快速增长，而心脑血管疾病（CVD）是老年人的主要死亡原因，其发病率及死亡率随着年龄的增长呈指数增长。血尿酸是嘌呤在人体内降解的最终产物。大量研究证实，血尿酸是一般人群心脑血管疾病的独立危险因素[1-6]。而高尿酸血症对老年人死亡风险影响的研究较少，且是有争议的[7-8]。中国台湾一项大样本前瞻性队列研究[9]证明血尿酸水平过高、过低均为全因死亡的危险因素，血尿酸与全因死亡存在量效关系，但我国北方人群与南方人群饮食、体质截然不同，该结果是否能延伸至北方人群尚无研究证实。为此本研究依据开滦研究资料（注册号：ChiCTR TNC-11001489）分析了老年（≥60 岁）男性人群血尿酸水平对心脑血管事件及全因死亡风险的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2006 年7 月至2007 年10 月由开滦总医院及下属10 家分院首次为开滦集团在职及离退休职工体检，并收集相关资料。本研究队列纳入参加此期间健康体检的开滦集团公司年龄≥60 岁男性18 202 例职工为观察对象，平均年龄（68.79±6.47）岁。以血尿酸三分位数值分为三组：第一分位组（血尿酸51～266 μmol/L，n=6 106）、第二分位组（血尿酸267～336 μmol/L，n=6 002）、第三分位组（血尿酸337～983 μmol/L，n=6 094）。所有研究对象均同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）健康体检期间血尿酸值缺失者；（2）既往有心肌梗死病史及脑卒中者；（3）有恶性肿瘤病史者；（4）估计肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；（5）服用利尿药物者。

1.2 研究方法

问卷调查及体格检查：参与本研究的调查员及体检医生均为固定人员且经过统一培训，严格按照统一标准进行问卷及各项检查。流行病学调查内容及身高、腰臀比、血压测量方法见已发表的文献[10]。

生化指标检测：体检当日早晨抽取空腹肘静脉血5 ml，分离并提取血清，离心后用日立7600 自动生化分析仪测甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、高敏C 反应蛋白（hs-CRP）及血尿酸水平。血尿酸试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供，方法采用氧化酶法，试剂盒操作按试剂说明书严格执行，计算血尿酸（μmol/L）=（样本管吸收光度-空白管吸光度）/（校验管吸光度-空白管吸光度）。试剂盒引进相关的质控体系作为参考。其余血生化检测指标测定方法参见已发表的文献[10]。

1.3 相关定义及诊断标准

观察随访与病例的确定：以完成 2006 年7 月至 2007 年10 月健康体检时点为随访起点，末次随访时间为2016 年12 月31 日，以心脑血管事件、全因死亡为事件终点。随访期间每半年由经培训合格的医务人员到开滦总医院及下属10 家分院记录研究对象的终点事件。另外自2010 年始每一年由开滦医保中心收录一次观察对象在上述11家医院以外就诊的信息，并收集发生终点事件者的就诊信息，所有信息均由住院医师根据住院病历确认。通过单位社保部门获取在家中或单位死亡者信息。eGFR：采用慢性肾脏病学流行病学合作研究公式（CKD-EPI）法[11]计算。男性：血肌酐（SCr）≤80 μmol/L 时，eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年 龄；SCr＞80 μmol/L 时，eGFR=141×（SCr/0.9）-1.209×（0.993）年龄。

相关疾病：脑卒中、心肌梗死定义为患者既往有二级甲等及以上医院诊断的病史；心脑血管事件包括心肌梗死、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血。全因死亡定义为随访期间因任何病因（除意外伤害）引起的死亡。其他相关因素：吸烟定义为近一年平均每天至少吸1 支烟，持续至少一年以上；饮酒定义为近一年平均每日至少饮白酒（酒精含量＞50%）100 ml，持续至少一年以上。

1.4 统计学分析

体检数据均由各医院终端录入，通过网络上传至开滦总医院服务器oracle10.2g 数据库。用SPSS 13.0 统计软件处理。hs-CRP 为偏态分布资料，组间比较用秩和检验，hs-CRP≤0.01 mg/L 值均由0.01 mg/L 替代。正态分布计量资料采用表示，偏态分布计量资料采用中位数（P25，P75）表示，组间比较采用单因素方差分析；采用寿命表法计算血尿酸不同水平组心脑血管事件发病率，Log-rank 法计算不同血尿酸分位组间心脑血管事件发病率的差异。用Cox 回归模型分析影响心脑血管事件的因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同血尿酸水平组人群一般情况比较（表1）

不同血尿酸水平组人群在年龄、收缩压、舒张压、腰臀比、TG、LDL-C、FBG、总胆固醇（TC）、eGFR、hs-CRP、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、高血压用药史比例等方面，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表1 不同血尿酸水平组人群基本情况比较（±s）

表1 不同血尿酸水平组人群基本情况比较（±s）

注：eGFR：估计肾小球滤过率。*：以中位数（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 不同血尿酸水平人群的心脑血管事件及全因死亡发生情况

以完成2006～2007 年健康体检时点为随访起点，平均随访（9.16±2.08）年。随访期间发生心脑血管事件2 076 例（11.41%），第一、二、三分位组分别为653 例（10.69%）、634 例（10.56%）、789例（12.95%）；随访期间发生全因死亡事件4 118 例（22.62%），第一、二、三分位组分别为1 254 例（20.54%）、1 344 例（22.39%）、1520 例（24.94%）。Kaplan-Meier 曲线图显示，第一、二、三分位组心脑血管事件发生率及全因死亡率差异均有统计学意义（P均＜0.01，图1、2）。

2.3 多因素Cox 回归分析不同血尿酸水平对终点事件的影响（表2）

以是否发生心脑血管事件、全因死亡为因变量，校正年龄、LDL-C、eGFR、心率、腰臀比、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、高血压用药史后，多因素Cox 回归分析显示，与第一分位组相比，第二、三分位组发生心脑血管事件的RR 值分别为1.01（95%CI：0.90～1.14）和1.24（95%CI：1.11～1.39），全因死亡的RR 值分别为0.98（95%CI：0.91～1.06）和1.06（95%CI：0.98～1.14）。

图1 不同尿酸水平组心脑血管事件Kaplan-Meier 曲线

图2 不同尿酸水平组全因死亡Kaplan-Meier 曲线

表2 多因素Cox 回归分析不同血尿酸水平对终点事件的影响

3 讨论

本研究对18 202 例开滦研究老年男性人群平均随访（9.16±2.08）年后发现，血尿酸水平是心脑血管事件的独立危险因素，在校正年龄、eGFR、高血压病、糖尿病等传统危险因素后，老年男性人群第三分位组（高血尿酸人群）发生心脑血管事件的风险是第一分位组（低血尿酸人群）的1.24 倍；而第三分位组发生全因死亡的风险未见升高。

流行病学研究证实近10 年，我国高尿酸血症患病率由5.46%增长至19.30%，其中男性患者由9.2%增长至26.2%，女性患者由0.7%增长至10.5%。高尿酸血症高发人群为中老年男性和绝经后女性[12]。血尿酸是嘌呤代谢的终产物，血尿酸水平和冠心病、脑卒中、高血压和慢性心力衰竭、心房颤动以及心血管疾病死亡相关，且这种相关性在女性人群及少心血管危险因素的年轻人中更强。2018 欧洲高血压指南也将尿酸纳入影响高血压预后的危险因素[13]。中国台湾一项队列研究[9]对127 771 例年龄在65 岁以上的老年人群平均随访5.8 年，在校正传统心脑血管危险因素后，回归分析显示与血尿酸4～5 mg/dl 组相比，＜4 mg/dl 组和≥7 mg/dl 组发生心脑血管疾病相关死亡的RR 值分别为1.19（95%CI：1.00～1.40）和1.17（95%CI：1.04～1.32）；而＜4 mg/dl 组和≥8 mg/dl 组发生全因死亡的RR 值分别为1.16（95%CI：1.07～1.25）和1.13（95%CI：1.06～1.21）。NHANES Ⅲ研究[8]中，对于年龄大于70 岁观察对象随访后发现，与血尿酸正常者相比血尿酸＞7 mg/dl者心脑血管死亡相关风险RR 值为1.38（95%CI：1.16～1.61）。在本研究中，血尿酸高值是老年男性人群心脑血管事件的独立危险因素，未发现血尿酸升高与全因死亡相关，结果不尽相同可能与本研究血尿酸分组界值、观察对象年龄与上述研究不同有关。

实验和临床研究已经证明了升高的血尿酸水平对心血管健康产生有害影响的几个机制，包括氧化应激增加，一氧化氮可用性降低和内皮功能障碍，促进局部和全身炎症，血管收缩和血管平滑肌细胞增殖，胰岛素抵抗和代谢失调[14]。血尿酸可能通过作为一种桥梁机制参与心脑血管疾病的病理生理学，介导（激活）或增强心血管危险因素对血管组织和心肌的有害影响。尽管机制不清，但本研究结果提示慢性病预防策略应加强血尿酸的干预，控制血尿酸可能降低老年男性人群的心脑血管疾病风险。

本研究的局限性在于只进行了一次血尿酸检测，且未能对饮食等可能的干扰因素进行排除，可能造成结果一定程度的偏倚。