抗凝治疗对心房颤动患者认知功能障碍或痴呆发生影响的Meta 分析

回翔，范晴晴，徐航，葛卫红

针对房颤高危人群（CHA2DS2-VASc 评分≥2分）预防血栓栓塞和脑卒中，口服抗凝药物治疗具有不可替代的作用。但是口服抗凝药物对房颤相关认知障碍的影响，目前存在两种相悖的观点：一种观点认为，抗凝药物可以通过减轻患者远期血管栓塞、脑卒中的发生率，提高脑血流量，预防认知障碍和痴呆的发生[6]；另一种观点认为，抗凝治疗增加出血风险，导致脑微出血、海马萎缩等脑小血管疾病，增加认知障碍和痴呆发生的可能性[7]。探索抗凝治疗在房颤患者认知功能障碍发生中的作用以及可能的防治方案，对于改善患者生活质量，延缓痴呆进展有重要价值。因此本文将就这一问题进行系统回顾，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索 PubMed，Cochrane library，Web of Science，ScienceDirect，中国知网数据库（CNKI），万方数据库及维普数据库，检索时间截至2018 年12 月1 日。中文关键词为“心房颤动”、“房颤”、“痴呆”、“认知障碍”、“抗栓”、“抗凝”、“华法林”、“新型口服抗凝药物”、“利伐沙班”、“达比加群酯”、“阿哌沙班”、“依度沙班”；英文关键词为“AF”、“dementia”、“cognitive disorder”、“antithrombotics”、“anticoagulants”、“warfarin”、“novel oral anticoagulants”、“NOACs”、“rivaroxaban”、“dabigatran”、“apixaban”和“edoxaban”。分别进行标题、摘要和关键词检索，并手工检索相关文献的参考文献。

1.2 纳入标准和排除标准

建立了基于PICOS 原则[包含研究对象（patient/population）、干预措施或暴露因素（intervention/exposure）、对照措施或可比较的干预措施（comparison/control）、研究结局（outcome）和研究设计方案（study design）五个研究要素]的纳入标准：（1）纳入＞18 岁无痴呆史的永久性、持续性和阵发性房颤患者。（2）干预措施为口服抗凝药物，包括华法林和新型口服抗凝药物（NOAC，包括利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班、依度沙班）。当研究对比两种抗凝药物时，进行亚组分析。（3）对照组为安慰剂组或阿司匹林及其他抗凝药的干预组，比较华法林组不同治疗窗内时间（TTR）的研究也被纳入。（4）主要结果是房颤患者痴呆或认知障碍的发生风险。痴呆症或认知障碍必须根据临床判断、精神状态检查结果、认知状态测试、神经心理学和生理学测试以及痴呆症诊断标准[如国际疾病分类（ICD）[8-9]，简易智能精神状态量表（MMSE）[10]，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[11]等]进行诊断。次要结果是华法林治疗期间高或低TTR 与痴呆风险之间的关联。高TTR 定义为TTR≥75%或最高四分位数，低TTR 定义为TTR≤25%或最低四分位数。（5）研究类型包括随机对照试验（RCT）和观察性（前瞻性、回顾性队列或横断面研究）研究，同一研究者的不同项目也被纳入。排除标准：（1）受试者已患有中度或重度认知障碍或其他类型心律失常；（2）仅单用抗血小板药物的研究；（3）排除病例报告、病例系列、综述和系统回顾。

1.3 数据提取

两位评价员独立阅读所有检索文献，按照纳入和排除标准对文献进行筛选。如有分歧，通过讨论或由第3 位评价员参与确定。对符合纳入标准的试验提取数据，主要包括：第一作者、发表时间、国别或地区、研究类型（RCT、观察性研究和病例对照研究）、受试者信息（性别、年龄、样本量和脑卒中史）、随访时间、房颤类型、CHADS2或CHA2DS2-VASc 评分、痴呆诊断或认知能力评估、结局指标及OR、RR、HR 和对应的95%CI。

1.4 方法学质量评价

采用纽卡斯尔渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）质量评分法对纳入研究的方法学质量进行评价。评价内容包括选择、可比性和结局，总分为9 分，≥6 分为高质量。

1.5 统计学处理

采用Review Manager（RevMan）5.3 软件进行Meta 分析。首先采用 c2检验和I2检验对纳入的研究进行异质性检验（检验水准α=0.1），I2≤25%表明异质性较小，25%＜I2≤50%为中等程度异质性，I2＞50%表明研究结果间存在高度异质性。当各研究结果间异质性可以接受时（I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta 分析。当各研究结果间存在高度异质性时（I2＞50%），采用随机效应模型进行Meta 分析并进行亚组和敏感性分析以探索异质性的来源。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

检索出文献1 142 篇，中文文献63 篇,英文文献1 079 篇，经过多轮筛选最终纳入14 篇原始文献（英文13 篇，中文1 篇），共797 851 例患者，文献筛选流程见图1。各研究均评价了口服抗凝治疗对房颤患者认知功能障碍或痴呆的影响，主要覆盖美国、欧洲和中国，基本均为观察性研究，14 篇为高质量研究，见表1。

2.2 抗凝治疗与未抗凝治疗房颤患者认知功能障碍或痴呆的风险比较（图2）

共有11 项研究比较了口服抗凝治疗组（包括华法林和NOAC）与未抗凝治疗组（未采取治疗或单用抗血小板药物）共782 732 例房颤患者继发痴呆或认知功能减退的风险。结果显示，无论长期服用华法林还是NOAC，均能显著降低房颤患者的认知功能减退和痴呆风险（RR=0.74，95%CI：0.58～0.95，P=0.02）。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征和文献质量评分

图2 抗凝治疗与未抗凝治疗患者心房颤动合并认知功能障碍或痴呆风险比的森林图

2.3 长期口服与未口服华法林的患者房颤合并认知功能障碍或痴呆风险的比较（图3）

共有5 项研究讨论了共计336 977 例长期口服与未口服华法林房颤患者认知功能减退和痴呆的发生风险，结果显示，与不服用华法林相比，口服华法林能显著降低房颤患者的认知功能减退和痴呆风险（RR=0.92，95%CI：0.89～0.96，P＜0.0001）。

在正常情况下，由于受到基站和ATS中的ProSe服务器共同控制，列车之间的D2D通信的资源分配、流程控制、信令交互都能比较顺利地进行，但是如果通信网络或者ATS系统故障，此时D2D通信可能失去了ProSe服务器的控制，需要额外措施保障行车安全。在通信网络或者ATS系统出现故障的情况下，出于安全考虑，处于故障区域中的列车应启动应急措施，减速或者制动停车并切换为CM(超速防护下的人工驾驶模式)或者RM(限制人工驾驶模式)受人工控制。考虑到出现的故障可能是局部故障，为了兼顾全线的运行，同时还要兼顾故障时列车与现场的反应时间、运营效率以及运行安全，引入列车自组织列车识别与D2D通信方式。

2.4 服用NOAC 与华法林的患者房颤合并认知功能障碍或痴呆风险的比较（图4）

两项研究（共449 360 例房颤患者）讨论了使用NOAC 或华法林认知功能减退和痴呆的发生风险。结果显示，在降低房颤患者认知功能减退和痴呆风险方面，华法林与NOAC 的差异并不显著（HR=0.69，95%CI：0.35～1.34，P=0.27）。

图3 长期口服与未口服华法林的患者心房颤动合并认知功能障碍或痴呆风险比的森林图

图4 服用NOAC 与华法林的患者心房颤动合并认知功能障碍或痴呆风险比的森林图

2.5 低TTR 组与高TTR 组房颤合并认知功能障碍或痴呆的风险比较（图5）

两项研究（共7 065 例房颤患者）探讨了服用华法林者发生认知功能减退和痴呆的风险，结果显示，在长期口服华法林预防脑卒中的房颤患者中，TTR与认知功能减退和痴呆风险发病率存在一定关联。与TTR＞75%相比，TTR≤25%的患者痴呆风险显著增加（HR=3.02，95%CI：1.12～8.19，P=0.03），但 是TTR 在25%～50%（HR=2.44，95%CI：0.95～6.22，P=0.06）以 及50%～75%（HR=1.75，95%CI：0.90～3.39，P=0.10）区间内的患者，TTR 与痴呆风险增加无关。

2.6 Meta 分析敏感性分析和发表偏移的漏斗图（图6）

对于纳入超过2 篇文献的Meta 分析进行敏感性分析，包括抗凝治疗组与未抗凝治疗组比较以及使用华法林与未服用华法林比较，依次逐个剔除纳入文献。结果显示剔除任一文献均不显著影响RR合并值及其置信区间，结论也保持一致，Meta 分析结果较为可靠。各项分析漏斗图显示均不存在发表偏倚，表明合并效应量结果可靠。

图5 低TTR 组与高TTR 组在心房颤动合并认知功能障碍或痴呆风险比的森林图

图6 Meta 分析敏感性分析和发表偏移的漏斗图

3 讨论

心房颤动是已证实的认知功能障碍和痴呆的独立危险因素。同时，房颤与痴呆还存在许多共同的危险因素，如年龄、高血压、糖尿病、心力衰竭、吸烟酗酒、失眠等[24-26]。有研究发现，CHADS2评分每提高1 分，血管性痴呆的风险提高54%，阿尔茨海默症风险提高40%[27]。国内一项研究显示，住院房颤患者血管性认知障碍发生率为40.3%，随着年龄的增大，CHA2DS2-VASc 评分的增高VCI 发生率增加[28]。故高血栓风险的房颤患者，认知功能障碍的风险也显著提高。

目前有观点认为抗凝药物可以通过减轻患者远期血管栓塞、脑卒中的发生率，提高脑血流量，预防认知障碍和痴呆的发生。有研究发现房颤伴有痴呆患者较不伴痴呆者凝血酶产生增加且纤维蛋白更新加快，长期使用华法林抗凝可减少房颤患者痴呆的发病，但是排除年龄因素影响后，这种差异只达临界显著性[6]。另一种观点是抗凝治疗增加出血风险，导致脑微出血、海马萎缩等脑小血管疾病，增加认知障碍和痴呆发生的可能性[7]。以往针对这一问题进行的系统评价因纳入研究不全、文献较少、纳入的横断面研究较多，未得出统一的结论。Moffitt 等[29]的Meta 分析未能显示口服抗凝的房颤患者痴呆风险显著降低，而Cheng 等[30]的研究却证实了口服抗凝治疗与降低痴呆发生率之间的关联。

本文首先荟萃了11 项探讨口服抗凝治疗与认知功能障碍及痴呆的关联性的研究。结果显示，与不接受抗栓治疗或仅服用阿司匹林组相比，口服抗凝药物组认知功能障碍及痴呆发生率明显降低，（RR=0.74，95%CI：0.58～0.95），敏感性较好，但是异质性较大。对其中明确使用华法林抗凝的5 项研究、336 977 例患者的Meta 分析显示，口服华法林与降低认知功能减退和痴呆的发病率存在关联（RR=0.92，95%CI：0.89～0.96），敏感性较好且异质性较低。故认为口服抗凝治疗，尤其是长期口服华法林，与房颤合并认知功能障碍及痴呆风险降低存在显著关联。抗凝治疗可能在脑内发挥了提高脑血流量，减少微血管栓塞形成的作用，从而抑制了认知功能障碍及痴呆的发生，是潜在的保护因素。

其次，针对长期口服华法林的房颤患者，抗凝达标程度与痴呆风险存在一定关联，此结论与之前的研究均一致。与TTR≤25%相比，保持TTR＞75%可以显著降低痴呆发生风险（HR=3.02，95%CI：1.12～8.19）。因此，定期复查监测INR，合理调整剂量以维持较高的TTR，不仅有效预防脑卒中、血栓或出血事件的发生，还是房颤合并痴呆的有效保护因素。

两项研究比较了NOACs 与华法林的作用，认为其差异并不显著（HR=0.69，95%CI：0.35～1.34），且异质性较大，有待补充研究。La Brooy 等[31]报道了1 例89 岁房颤患者在接受达比加群酯预防脑卒中的治疗后出现轻度认知障碍的病例。研究者排除了其它可能的影响因素，并停用达比加群酯并改服华法林治疗，2 周后患者认知功能得到显著改善，2 个月后患者生活自理能力完全恢复并且认知功能进一步得到改善。故本文并未得出华法林与NOACs 在预防房颤合并痴呆中孰优孰劣的结论，建议临床根据实际情况谨慎合理制定抗凝方案。

最后，本文存在一定的局限性。纳入文献均为观察性研究，可能存在潜在的选择偏倚，严重影响异质性。其次，一项研究认为NOAC 治疗后痴呆的风险较低，但在比较NOAC 和华法林时没有发现显著差异，仍有待进一步补充研究并且慎重解释此结果。最后，各项研究虽均以口服抗凝药为试验组，但药物种类、剂量、用药时间不明确或不一致，各研究认知功能评分系统也不一致，影响了研究的异质性和总体质量。

本文系统回顾了口服抗凝治疗与认知功能障碍及痴呆相关的研究。结果显示，与不接受抗凝治疗或仅服用阿司匹林相比，接受口服抗凝治疗的房颤患者认知功能障碍及痴呆发生率明显降低，提示抗凝药物可能预防延缓认知功能障碍或痴呆的发生。NOAC 和华法林比较暂无显著差异，仍有待进一步研究，建议临床根据具体情况合理制定抗凝方案。最后，针对长期口服华法林的房颤患者，抗凝达标程度与痴呆风险存在一定关联。临床医生药师应指导患者定期复查监测INR 以及调整剂量，维持较高的TTR，预防脑卒中、血栓或出血事件以及认知功能障碍及痴呆的发生。