泌尿系结石患者24小时尿液代谢分析

泌尿系结石是泌尿外科住院患者中最常见的疾病，且随着近年来生活习惯、饮食结构的改变，发病率呈上升趋势[1]，目前我国泌尿系结石发病率为6.4%[2]，相较于以往的统计数据有所上升，并接近于欧美国家（8.8%）[3]。近年来，针对泌尿系结石的治疗手段越来越多，技术逐渐提高，如体外冲击波碎石、输尿管镜、输尿管软镜及经皮肾镜等，但目前针对泌尿系结石的高发病率以及高复发率并无较好解决方案[4]。泌尿系结石本质是一种代谢性疾病，结石患者可能存在一种或多种代谢异常，据文献报道，存在代谢异常的患者，其结石发病率及复发率较无代谢异常患者显著升高[5]。因此，针对泌尿系结石患者进行全面尿液代谢评估尤为重要，本研究旨在分析我院泌尿系结石患者24h尿液代谢情况并为预防本地区泌尿系结石患者结石复发提供指导。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2018年6月～2019年6月于我院就诊的泌尿系结石住院患者838例，男552例（65.87%），女 286例（34.13%），年龄 6～80岁；左肾结石179例，右肾结石252例，左输尿管结石226例，右输尿管结石174例，膀胱结石7例；结石大小为0.6cm×0.7cm～3.4cm×3.6cm。根据患者有无randall斑分为randall斑组与无randall斑组，其中术中证实有randall斑结石患者296例，男183例，女113例，年龄7～80岁，平均（56.15±11.34）岁，左肾结石69例，右肾结石85例，左输尿管结石80例，右输尿管结石60例，膀胱结石2例；无randall斑患者542例，其中男369例，女173例，年龄6～76岁，平均（54.35±10.23）岁，左肾结石110例，右肾结石167例，左输尿管结石146例，右输尿管结石114例，膀胱结石5例。两组年龄、性别、结石位置等基本临床资料差异无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：经CT检查确诊为泌尿系结石。排除标准：患者有严重精神类疾病，不能配合整个研究过程，如尿液收集不完全等；有主动尿路感染、代谢及自身免疫功能疾病和严重肾积水(3级或4级)；服用噻嗪类、别嘌呤醇、降钙素等影响代谢的药物。

1.2 标本收集及研究方法

1.2.1 尿液标本留取 患者入院第二天晨起排空膀胱，嘱患者保持正常饮食作息，收集从留取标本当日8时至次日晨8时所排全部尿液，第一次留取尿液后加入浓盐酸作为防腐剂，用量杯测量 24h尿量，利用比重计测量尿比重。

1.2.2 24h尿液代谢分析 患者留取24h尿液，加入浓盐酸保存，送往我院泌尿外科尿液代谢分析室。采用美国赛默飞戴安ICS-600离子色谱仪检测患者24h尿液中草酸、枸橼酸、钠盐、钙盐、镁盐、磷盐及尿酸盐的含量。

1.3 观察指标及评价标准24h尿液代谢指标标准[6]：① 24h尿草酸 ＞45mg为高草酸尿症；② 24h尿枸橼酸正常范围为650mg左右，＜320mg为低枸橼酸尿症；③24h尿钠＞260mmol为高钠尿症；④24h尿磷＞24.8mmol为高磷尿症；⑤24h尿酸＞4.425mmol为高尿酸尿症；⑥24h尿镁＜2.46mmol为低镁尿症；⑦24h尿钙＞7.5mmol为高钙尿症。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料釆用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别泌尿系结石患者24h尿液代谢分析

838 例泌尿系结石患者中，尿液代谢异常患者765例（91.29%），其中男491例，女274例，无代谢异常患者73例（8.71%）。男性患者低枸橼酸尿症、高草酸尿症发病率高于女性患者，差异具有统计学意义（P<0.05）；男性与女性患者低镁尿症、高磷尿症、高钠尿症、高钙尿症及高尿酸尿症发病率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 randall斑与无randall斑结石患者单一代谢异常对比分析542例无randall斑结石患者中，单一尿液代谢异常患者198例，296例randall斑结石患者中，单一尿液代谢异常患者127例。randall斑组患者高磷尿症、高钙尿症发病率高于无randall斑组，差异具有统计学意义（P<0.05）；两组患者低枸橼酸尿症、低镁尿症、高草酸尿症、高钠尿症及高尿酸尿症发病率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 泌尿系结石患者混合代谢异常分析同时有两种尿代谢异常患者336例（43.92%），其中低镁尿合并低枸橼酸尿149例（44.35%），高草酸合并低枸橼酸尿85例（25.29%），高钠尿合并低枸橼酸尿17例（5.06%），高钙尿合并低枸橼酸尿8例（2.38%），高磷尿合并低枸橼酸尿26例（7.74%），高草酸尿合并低镁尿13例（3.87%），高钙尿合并低镁尿3例（0.89%），高磷尿合并高草酸尿8例（2.38%），高钠尿合并高草酸尿3例（0.89%），高钙尿合并高草酸尿13例（3.87%），高钠尿合并高磷尿5例（1.49%）及高钙尿合并高磷尿6例（1.79%）。

表1 不同性别结石患者24h尿液代谢分析[n（%）]

表2 randall斑组与无randall斑组单一代谢异常患者的尿液代谢分析[n（%）]

同时具有3种及以上尿液代谢异常患者104例（13.59%），其中低镁尿+低枸橼酸尿+高草酸尿混合代谢异常25例（24.04%），高磷尿+低枸橼酸尿+高草酸尿13例（12.50%），高钠尿+高钙尿+高草酸尿8例（7.69%），高钠尿+高钙尿+低枸橼酸尿4例（3.85%），高钙尿+低镁尿+低枸橼酸尿4例（3.85%），高钠尿+高磷尿+低枸橼酸尿4例（3.85%），高钙尿+高磷尿+高草酸尿4例（3.85%），高钠尿+低镁尿+高草酸尿4例（3.85%），高钠尿+低枸橼酸尿+高草酸尿2例（1.92%），高钠尿+低镁尿+低枸橼酸尿1例（0.96%），高磷尿+低镁尿+低枸橼酸尿2例（1.92%），高钠尿+高钙尿+高磷尿+低枸橼酸尿4例（3.85%），高钠尿+高磷尿+低枸橼酸尿+高草酸尿3例（2.88%），高钙尿+高磷尿+低枸橼酸尿+高草酸尿3例（2.88%），高钠尿+高钙尿+高磷尿+高草酸尿2例（1.92%），高钠尿+高钙尿+低枸橼酸尿+高草酸尿2例（1.92%），其他混合异常19例（18.27%）。

3 讨论

泌尿系结石目前已成为一种常见病、多发病，文献报道欧美国家发病率可高达8.8%[3]，而我国泌尿系结石发病率已由之前的1.0%～5.0%上升至6.4%[2]。目前针对泌尿系结石的治疗手段较多，包括体外冲击波碎石，输尿管软镜、硬镜碎石，经皮肾镜碎石取石术，体外物理振动排石等，这些技术可以提高泌尿系结石患者的结石清除率[4]，但有学者指出泌尿系结石是一种终身性疾病，草酸钙结石的10年复发率可高达50%，是泌尿系结石治疗中的一个难题[7]，而如何降低结石复发率成为研究重点。

复杂泌尿系结石的治疗需要结合手术治疗及代谢评估两方面，而对于代谢评估的不重视也成为结石高复发率的重要原因[8]。24h尿液代谢分析在泌尿系结石患者预防复发方面尤为重要。EAU推荐泌尿系结石患者术后均应进行24h尿液代谢评估，必要时应重复尿液代谢评估以获得准确的代谢评价[9]。本研究分析泌尿系结石患者24h尿液代谢情况，为预防结石复发提供指导。

本研究838例泌尿系结石患者中，具有代谢异常患者765例（91.29%），无代谢异常患者73例（8.71%），结果与文献报道相近[10]。存在尿液代谢异常的患者男女比例为1.79∶1，此结果与文献报道相近[11]。本研究发现不同性别之间代谢异常有所差异，男性患者低枸橼酸尿症与高草酸尿症发病率均高于女性患者，据文献报道，雌激素可促进枸橼酸盐排泄，致使女性尿液中枸橼酸含量较男性高，而雄激素有助于草酸钙结石的形成[12]，与本研究结果相符。

目前，关于泌尿系结石的成因有钙化纳米颗粒学说、氧化应激学说、SCLA基因表达学说、randall斑学说等，近年来关于randall斑块导致尿液中尿盐结晶、附着、成石的理论成为研究热点[13]。randall斑块被认为是草酸钙结石形成的起始位点，研究表明在几乎70%草酸钙结石患者和43%非草酸钙结石患者的肾乳头尖部和其周围间质组织中可见randall斑的存在[14]。为探讨randall斑与无randall斑结石患者尿液代谢有无差异，本研究对比分析两组患者的24h尿液代谢情况，发现两组患者低枸橼酸尿症、高草酸尿症、低镁尿症、高钠尿症及高尿酸尿症发病率无明显差异，而randall斑患者高磷尿症与高钙尿症发病率高于无randall斑患者。据文献报道，randall斑块的早期核心为磷酸钙晶体[15]，此可能为randall斑患者高磷酸尿症与高钙尿症高于无randall患者的原因。两组患者最常见的单一代谢异常均为低枸橼酸尿症，而对于混合代谢异常的分析显示，25.29%低枸橼酸尿症患者同时伴有高草酸尿症，44.35%低镁尿症患者同时伴有低枸橼酸尿症，3种及以上尿液代谢异常患者最常见为低枸橼酸尿症+高草酸尿症+低镁尿症，泌尿系结石患者最常见的代谢异常为低镁尿症、低枸橼酸尿症及高草酸尿症。枸橼酸主要通过与草酸盐竞争性地与钙离子螯合、增加尿液中结晶抑制因子浓度以及提高尿液pH值干扰结石的形成过程[16]。枸橼酸较低的患者，缺乏与草酸盐竞争的代谢物，因此低枸橼酸尿症患者同时伴发高草酸尿代谢异常较为常见，本研究中同时具有此两种代谢异常的患者比例为25.29%。高草酸尿的形成40%是过量维生素C的转化，40%是常染色体隐性遗传疾病导致的乙醛酸代谢障碍，20%是由于肠道疾病或肠道手术史所导致，尿液中草酸含量大于45mg/d即可定义为高草酸尿代谢异常，尿中过量的草酸盐与钙离子结合就形成了草酸钙结石[17～19]。低镁尿的发生可能与长期服用质子泵抑制剂，缺乏蔬菜、水果的饮食习惯相关。分子学研究认为，HNF1B、TPRM6、Calbinlin-D28k基因缺陷会导致低镁尿症[20]，对于尿液中镁离子的研究，国内学者认为低镁尿为泌尿系结石患者结石形成的危险因素，镁离子可抑制草酸钙结晶的形成，并可抑制肠道内草酸的吸收，从而减少草酸的排泄[20]。镁离子与枸橼酸盐均为结石形成的抑制因素，在本研究结果中，有44.35%的低镁尿症患者同时伴有低枸橼酸尿症，提示对于低枸橼酸尿症患者同时应注意其24h尿液中镁离子情况，如伴有低镁尿症应同时给予治疗。补充镁剂还可增加尿中枸橼酸的含量，一项研究发现长期补充镁离子可以抑制肾小管的重吸收功能，使得尿液中枸橼酸的含量增高[20]。

对泌尿系结石患者进行代谢评估，给予相应药物及饮食指导，纠正患者异常的代谢情况，对于预防结石复发至关重要。低枸橼酸尿症患者口服药物外源补充枸橼酸的疗效确切，特别适用于低枸橼酸症而引发的草酸钙结石[21]；对于24h尿液草酸含量异常但＜75mg的患者，主要考虑由于肠道疾病或饮食习惯不当导致的代谢异常，积极寻问既往肠道病史处理原发疾病，帮助患者改善饮食结构可逐步纠正草酸异常情况，但对于24h草酸含量＞75mg的患者，则考虑原发性高草酸尿的可能，有必要进一步行肝活检测定AGT、GR酶活性，明确诊断后，需规范治疗，包括利用噻嗪类利尿剂、维生素B6、碱化尿液等基本措施，严重者需行肝肾联合移植[22～24]；对于高钠尿症，一些研究中发现钠盐的摄入量与尿钙的排泄量正相关，因此对于高钠尿症患者，限制钠盐饮食尤为重要，这对于预防结石复发有效[25]，CAU指出高钠饮食会增加尿钙的排泄，推荐每日摄入量少于2g；对于尿液中钙、磷的代谢异常，本研究中发现randall斑患者高磷尿症与高钙尿症发病率高于无randall斑患者，因此对于术中见到randall斑的患者应尤其注意其尿液中磷酸盐、钙盐的代谢情况。国外学者的一项研究表明高磷尿可加速randall斑块的形成及从肾小管远端向肾乳头的迁移过程[15]，推断高磷尿可能会增加结石的形成与复发概率，对于高磷尿症，目前可通过控制饮食、大量饮水、口服磷结合剂等方式，过去常用的醋酸钙会使钙负荷增加，而目前新型的非钙非铝型磷结合剂碳酸镧不会加重患者的钙负荷，且形成的钙磷复合物通过粪便排出体外，适用于肾结石患者的高磷尿代谢异常[26]。对于高钙尿症，目前主要分为吸收性、肾性、重吸收性高钙尿症三型，吸收性高钙尿主要是由于小肠对钙的过度吸收，一般同时伴有甲状旁腺激素水平下降，需要针对原发肠道疾病进行治疗；肾性高钙尿症由于肾小管对钙离子的重吸收障碍，会继发性导致甲状旁腺功能亢进，血清PTH水平可用于区分前两种高钙尿症的类型；重吸收性高钙尿症是由于原发性甲状旁腺功能亢进导致，治疗需行手术处理。

综上所述，低枸橼酸尿、低镁尿及高草酸尿是泌尿系结石患者结石形成最常见的尿液代谢原因，对于术中发现randall斑的结石患者，除了补充枸橼酸或限制草酸，还应注意其24h尿磷、尿钙的情况，视情况减少磷盐及钙盐的摄入，而对于男性结石患者，临床医师更应注意其24h尿液中草酸、枸橼酸的含量。通过24h尿液代谢分析可明确结石患者成石的代谢病因，对于预防患者结石复发及针对性的病因治疗具有重要意义。