人血清内皮素水平与妊娠期高血压疾病的1∶1配对病例对照研究

妊娠期高血压（hypertension disorders in pregnancy，HDP）是妊娠与血压升高并存的一组疾病，为妊娠导致的孕期特有并发症，国内报道其发病率为9.4%～10.4%[1]，已成为孕产妇和围产儿死亡的主要原因。目前国内外研究认为[2～4]，血管内皮损伤是HDP的中心环节，内皮素（endothelin，ET）不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。本研究探讨ET与HDP的关系，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象选择2016年1月1日～2017年12月31日在我院孕期产检的妊娠期高血压孕妇共100例，入组标准：妊娠期高血压和子痫前期，孕20周后首次出现血压≥140/90mmHg，并于产后12周内恢复正常；选取病例为首发病例，在入院前均未用药。排除标准：既往原发性高血压，肾动脉及肾上腺疾病，合并中枢神经系统疾病，患有心肝肾等基础疾病者。按照年龄、孕周采取1∶1配对病例对照研究，收集孕妇基线特征，包括：①妊娠期高血压孕妇的人口统计学、生活方式危险因素、疾病史、心脑血管疾病家族史等资料；②测量血压、身高、体重；③现场采集血标本，检测血红蛋白、肝功能等常规生化和免疫指标，分离血清和血浆，并于-80℃超低温保存。采用酶联免疫吸附实验（ELISA）法进行血清尾加压素和内皮素的测定。

1.2 参考标准妊娠期高血压疾病采用《妇产科学》（乐杰主编）诊断标准[1]：单纯妊娠期高血压为妊娠20周后出现的血压持续升高（血压≥140/90mmHg）。子痫前期定义为妊娠期高血压并有蛋白尿≥300mg/24h，或者随机尿蛋白（+）。血压正常定义为基线调查时收缩压＜120mmHg并且舒张压 ＜80mmHg。

1.3 统计学方法使用EpiData 3.2软件输入数据，所有数据经双人两次录入，逻辑核查，直到没有差错为止，建立数据库，使用SAS 9.2软件进行统计分析，采用χ2检验或者t检验探讨病例组和对照组基线特征情况，正态分布连续性变量用均数±标准差表示；采用单因素和多因素条件Logistic回归分析，由于 P75～P100例数较少，因此将 ＞P75与 P50～P75例数合并后进行分析。分析ET水平与妊娠期高血压疾病的关系，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料病例组和对照组在初检孕周、初检血压、初检ALT、初检血糖、入院血压、怀孕次数、ET水平方面存在统计学差异（P<0.05），在身高、年龄、初检体重、初检肌酐、入院孕周、入院体重、分娩次数、出生体重方面无统计学差异（P>0.05），见表1。

2.2 ET与血压的关系对ET水平与血压水平做相关性分析，发现ET水平与初检收缩压和初检舒张压无关（P=0.521，P=0.199）；但与入院收缩压和舒张压均有关（P<0.001），见表2。

2.3 ET与HDP的关系对不同ET水平进行3分位划分作为自变量，因P75～P100例数较少，因此将P50～P75与 P75～P100分位进行合并，以是否发生 HDP为因变量。在校正年龄、孕周、初检血压、初检ALT、初检血糖、入院血压、怀孕次数等因素后，与ET水平＜P25孕妇相比，ET水平为P25～P50孕妇发生妊娠期高血压的风险为10.47倍[OR=10.466，95%CI（2.768，39.574）]；ET 水平 ＞P50孕妇发生妊娠期高血压的风险为 41.80 倍 [OR=41.80，95%CI（10.78，162.1）]，见表3。

表1 病例组与对照组基线特征比较

表2 ET水平与血压的相关性

表3 ET水平与HDP的关系

3 讨论

内皮素是新近发现的细胞粘附分子，它是TGF-β 1型受体复合体的成分之一。妊娠期内皮素的主要功能是参与TGF-β1和β3型受体复合体形成，阻断TGF-β/内皮素信号途径，导致血管内皮细胞屏障受损，血管通透性增加，细胞水肿及蛋白尿，抑制滋养层细胞向外生长和迁移，胎盘灌注减少，血管痉挛，导致胎儿生长受限等[5～7]。

有研究显示[8]，血清内皮素水平在子痫患者孕10～17周开始升高，在临床症状出现时达到峰值。本研究结果发现，内皮素与初检血压的关系不大，但与入院时的收缩压和舒张压均呈正相关，提示内皮素在后期血压升高中具有重要作用。

高雪梅等[9]研究发现，在其医院住院分娩的74例HDP患者，与正常怀孕女性相比，血清中及胎盘组织中内皮素都呈现高表达。Mcmahon等[10]对15例子痫前期患者和14例正常妊娠孕妇分娩后胎盘绒毛组织提取液ET-1 mRNA测定所作的病例对照研究得出，子痫前期组ET-1 mRNA水平显著高于对照组，与本研究结果一致。本研究发现，ET水平的增加与HDP的发生具有明显相关性，且本研究为配对病例对照研究，准确性较高。

本研究随访了出生结局，尚未发现病例组和对照组在出生体重上存在差异性。今后将进一步探讨内皮素用来预测HDP的时间截点，以及内皮素作为生物标志物用以检测HDP的可行性。