不同温度非离子型造影剂对冠脉介入术中不良反应及术后肾功能和凝血功能的影响

随着冠脉介入水平不断提升和技术推广，近几年该手术在国内大范围开展，随着手术量的增加，造影剂的术中不良反应及术后靶器官损害也相应增多。造影剂副作用与其渗透压和粘滞度有关，而温度与造影剂粘滞度成反比，对造影剂加温可降低其粘滞度。本研究通过控制造影剂温度观察不同温度非离子型造影剂对冠状动脉介入术中不良反应及术后肾功能和凝血功能的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取我院2017年9月～2019年1月冠脉介入患者270例，研究方案通过医院伦理委员会审查，患者入选时均签署知情同意书，患者术前常规服用阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d及他汀类药物。入选标准：18岁以上，进行冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗。排除标准：对含碘化合物过敏、怀孕、哺乳、术前7天使用过含碘对比剂，存在严重肾功能不全，造影前72h应用过肾毒性药物、感染性发热、严重肝病及甲状腺疾病。

1.2 方法本研究为前瞻性对比研究。研究设定3个观察温度，分设20℃、28℃、37℃三组，每组通过随机数字表法分配90例患者。造影剂分别放入设置恒定温度为20℃、28℃和37℃水浴箱中保温60min，手术按照冠脉介入常规操作。按照造影剂肾病防治共识标准[1]，三组患者在术前6h至术后6h以1ml·h-1·kg-1速度给予0.9%氯化钠维持静脉注射，对于重度心衰患者，根据临床反应，若不能耐受标准水化液体量，采用半量水化方案。

1.3 观察指标记录患者性别、体重、年龄、肝素用量、造影剂使用剂量。患者手术前常规检查肾功能、凝血功能、常规12导联心电图，术中连接12导联心电监护仪；观察术中心电图ST-T变化，手术时有无血管痉挛，患者主观有无胸痛、胸闷、气短等不适症状，术后24～48h复查肾功能及凝血功能。

1.4 仪器与材料水浴箱：上海博迅CS501实验超级恒温水浴箱医用型；心电图机：飞利浦PageWriter TC20；监护仪：飞利浦 IntelliVue MX600；全自动生化仪：迈瑞BS-2000；造影剂：碘克沙醇（威视派克），上海通用电气药业有限公司生产，规格每瓶32g/100ml（国药准字号：J20050104）。

1.5 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件，计量资料采用表示，组间比较采用配对样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用卡方检验；P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者基本情况比较三组患者一般资料比较无统计学差异（P>0.05），见表1。

表1 三组患者一般资料比较

2.2 三组患者术前术后肾功能比较分别比较各组间术前和术后Scr及BUN水平，均无统计学差异（P>0.05）；组内比较术前术后Scr差异无统计学意义（P>0.05），术前术后BUN差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 不同温度组术前术后肾功水平比较

2.3 三组患者不良反应比较不同温度组间比较，总不良反应发生率和ST-T改变发生率有统计学差异（P<0.05），血管痉挛、不适症状发生率无统计学差异（P>0.05），见表3。

2.4 三组患者术前术后凝血功能比较患者术前均服用阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d；不同温度组间的公斤体重肝素（肝素/体重）水平的结果分别为 20℃组 51.11±30.97，28℃组 58.26±36.19，37℃组 58.39±39.69（F=1.217，P=0.298）。

组间比较术前术后凝血功能改变差异无统计学意义（P>0.05）；20℃组术前术后INR水平差异有统计学意义（P<0.05），28℃组术前术后 PT、APTT水平差异有统计学意义（P<0.05），37℃组术前术后PT、INR、APTT水平差异有统计学意义（P<0.01），见表4。

表3 不同温度组间不良反应发生率比较[n（%）]

表4 不同温度组术前术后凝血功能比较

3 讨论

造影剂可引起肾毒性、微循环障碍、血管刺激等毒副作用，具体原因并不完全清楚，多数研究认为与造影剂离子型、渗透压和粘度有关。离子型造影剂已不再用于冠脉介入手术。临床常用的高渗造影剂，其渗透压为血浆渗透压的5倍，低渗造影剂渗透压也是血浆渗透压的2倍，故低渗造影剂又称次高渗造影剂[2]。因此，等渗造影剂被认为可以降低造影剂肾病（CIN）等副作用的发生，但不同的研究得出相反的结论[3，4]，等渗造影剂对比次高渗造影剂在预防CIN方面并不具有明显优势，说明CIN等发生的原因是包括渗透压在内的多因素发病机制。高粘度的造影剂提高血液粘度导致微血管排泄造影剂的速度降低、血管内皮细胞损伤、红细胞变形能力下降，增加了心肌缺血的风险[5]。造影剂粘度和碘浓度之间具有正比关系，与温度之间具有反比关系[6]，温度越低，粘度越大，血液粘滞性就会越大。有研究表明，非离子型造影剂从20℃加热至37℃时其理化性质并未产生影响，而其粘度却下降达50%[7]。碘克沙醇是一种新型的非离子型、等渗双体含碘造影剂，含碘270mg/ml，渗透压 290mOsm/L，12℃时粘度 11.3mPa/s，37℃时粘度5.8mPa/s。因为等渗，注入血液后不会引起血浆渗透压的改变，所以对血流动力学和电生理的影响较小。与低渗造影剂相比，等渗造影剂对于红细胞形态的影响更小，这种区别在造影剂温度较高时更加明显[8]，故对局部和肾脏的影响更小。

造影剂肾病已成为临床急性肾功能损伤的主要原因之一，也是造影剂的主要副作用。公认的造影剂肾病诊断标准为术后1～3d血清肌酐水平升高44.2μmol/L（0.5mg/dl）或较基础值上升 25%。根据临床流行病学相关研究结果显示，高龄、糖尿病、肾功能不全及心力衰竭等都是引起肾功能损害的关键危险要素[9]。造影剂引起肾脏损害发病机制目前还未完全明确，当前大部分研究者认为使用造影剂造成持续性肾血管收缩，以及高粘滞性导致血液粘滞性升高，使肾小管液粘滞性升高、肾间质压力增加、血管灌注量减少，由此产生肾髓质部缺血，或者造影剂毒性直接造成肾小管上皮细胞脱落，通过直接或间接损伤方式导致肾小管滤过功能下降[10，11]。本研究中未发生造影剂肾病。结果显示，各组术后肌酐较术前有下降趋势，但无统计学差异。分析可能与术前术后规范水化及使用他汀类药物有关，水化可以增加肾血流量，减轻肾血管收缩，减少造影剂在肾脏停留时间，改善肾小管中尿酸流量，减少管型形成，发挥神经激素有益效应，从而降低造影剂肾病的发生率[1]。他汀类药物具有抗炎作用，从而预防造影剂肾病，也可能与本研究各组造影剂剂量均小于150ml有关，有研究显示，大剂量造影剂可增加血液粘度，易诱发造影剂肾病[12，13]。而BUN水平术前比术后高，考虑原因可能为术前患者开始控制饮食，术后饮食摄入减少，同时水化治疗促进肾脏代谢，最终导致BUN术后较术前低。结果提示水化治疗可保护肾脏。

本研究观察三组患者在冠脉介入术中不良反应，包括ST-T一过性改变、使用造影剂后血管痉挛、患者自觉肿、痛、闷等不适感，以及发生不良反应的总例次（总不良反应发生率），结果显示温度越高，总不良反应发生率和ST-T一过性改变发生率越低（P<0.05）；血管痉挛和患者不适感虽没达到统计学意义改变，但发生率也随造影剂温度的提升而下降。有文献报道造影剂的温度高低与微血管痉挛的发生相关，低温造影剂更容易诱发微血管痉挛[14]，尤其是以冠状动脉系统最为明显[15]；同时造影剂粘度升高可以影响心肌微循环灌注，导致毛细血管内血流量减少，尤其对于动脉粥样硬化导致的心肌损伤区域更明显[16，17]，而冠脉缺血，心电图最敏感，冠脉血管痉挛和患者不适症状均没有心电图改变敏感，故心电图改变例数最多，差异性最大。提高造影剂的温度，可以有效降低造影剂粘稠度，降低其对冠脉血管的刺激，减少不良反应的发生。

凝血功能是冠脉介入治疗围手术期重要的监测指标。在手术过程中对患者血管壁的损伤及牵拉可引发局部甚至全身的凝血-纤溶失衡，导致局部微血栓形成，由于血管内皮、凝血、血流、抗凝等因素的共同作用，使手术期血管处于血栓的病理状态，致使急性术后支架内再狭窄的发生[18，19]。但造影剂是否会对凝血系统形成影响的研究不多。本研究观察了不同造影剂温度下凝血功能的变化。各组术前术中抗血小板聚集和抗凝药使用强度基本一致，比较术前各组及术后各组间凝血功能水平，差异无统计学意义（P>0.05），说明不同温度组间术后凝血功能改变程度一致；亚组分析，20℃组术前术后INR水平差异具有统计学意义（P<0.05），28℃组术前术后PT、APTT水平差异具有统计学意义（P<0.05），37℃组术前术后PT、INR、APTT水平差异具有统计学意义（P<0.01）；37℃组差异的显著性明显高于其他两组，原因不明，可能由于样本量小，有混杂因素。同时由于凝血系统是一个复杂的过程，影响因素多，个体差异性大，需进一步研究分析。

本研究结果显示，提高造影剂的温度至37℃，可明显减少术中不良反应发生，而造影剂温度对肾功能的改变没有影响，控制造影剂使用量和水化是预防造影剂肾病的良好方法，使用37℃造影剂患者凝血功能指标明显延长，原因及是否具有临床意义还需更大样本和多中心研究进一步分析。