皮质下缺血性认知损害非痴呆患者的项目记忆、事件相关电位变化及其相关性

王兴霞，王鉴，罗华，阮江海

(1西南医科大学附属医院，四川泸州 646000；2泸州市人民医院)

血管性认知功能障碍(VCI)指血管或与血管相关因素引起的认知功能障碍，包括非痴呆型血管性认知功能障碍(VCIND)、血管性痴呆(VaD)、混合型痴呆[1,2]。研究[3]发现，有记忆力损害或功能障碍的VCIND患者逐渐发展为痴呆的几率更高。在VCIND阶段，早期干预及治疗，可取得良好疗效。真正到了血管性痴呆阶段，患者的认知功能障碍是难以扭转的。项目记忆(IM)是指对一件事物或事情是否发生的一种记忆。事件相关电位(ERP)是直接从人的头皮表面记录的，与刺激事件相关的反映认知过程中脑功能变化的电生理指标，与注意、记忆等认知过程密切相关。P300是ERP中潜伏期在300 ms出现的正相诱发电位属ERP中慢电位，与认知加工有关，与记忆形成显著相关；失匹配负波(MMN)不受注意的影响，反映了脑内不随人主观意志转移的信息自动加工过程。专门研究记忆及其亚型损害的相对较少，而IM为记忆的一种亚型，特别是少见有专门报道皮质下缺血性认知损害(SIVCI)IM的特点及与ERP的关系。在皮质下缺血性认知损害中IM是否受损，损害情况如何？是否可作为皮质下缺血性认知损害的敏感指标？国内外文献少见相关报道。本研究观察了皮质下缺血性认知损害非痴呆(SIVCIND)患者IM、ERP变化特点，并分析其相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年3月～2019年2月西南医科大学附属医院收治的SIVCIND患者30例(观察组)，男14例，女16例；年龄(64.63±4.09)岁；受教育年限(9.33±4.01)年。纳入标准：根据Rockwood诊断标准[4]，采用美国国立神经病及卒中研究所—加拿大卒中网血管性认知功能障碍统一标准(2006)里的神经心理学评估值；符合以下VCI标准，认知功能损害的程度未至NINDS-ARIIEN的VD诊断标准；并且有皮质下的缺血性障碍但是没有皮质障碍的影像学表现。另选取同期健康体检者30例作为对照组，男15例，女15例；年龄(64.5±6.30)岁；受教育年限(8.12±2.00)年；经病史查体和头颅MRI排除中枢神经系统疾病，血糖、血压、血脂、肝肾功和ECG均正常；MMSE正常，MoCA≥26分，ADL<20分。

1.2 记忆区别度(Pr值)测算方法 行IM实验，即使用用高频的中文实义词，包含学习词组及干扰词组，每组16个词语，一共32个词语。包括两个阶段：学习阶段：向受试者视觉呈现实义词，每个词语出现2秒钟；测试阶段：学习词组学习后马上随机呈现学习词组、干扰词组一共32个词语，受试者做新(干扰词)/旧(学习词)判断的即刻再认。项目记忆指标以用记忆区别度(Pr值)表示，Pr=(猜中数+0.5)/(目标数+1)-(错误数+0.5)/(干扰数+1)。

1.3 MMN、P300提取方法 行ERP测试：①准备工作：1.受试对象在受检查前洗干净头发；2.饱食四小时内行检查；3.受试对象被测试前需要清楚的理解到指导语；4.测试过程中需要身体放松，配合良好、保持安静、最好少做眨眼、吞咽等动作。②ERP刺激序列、作业任务：1.提取听觉 MMN：E-Prime编程，标准、偏差刺激随机呈现，标准刺激指纯音为500赫兹、80分贝，80%的几率呈现，偏差刺激指纯音2 000赫兹、85分贝，20%的几率呈现，1 000 ms的刺激间隔，两种刺激总共呈现1 000次，并告知受试者不要注意刺激的偏差。记录EEG；2.提取听觉P300：同前。并告知受试者默记偏差刺激出现的次数，记录EEG。④电极放置、ERP记录：根据国际脑电记录系统，FP1、FP2、P300、PZ、P4、O1、OZ、02、F3、FZ、F4、C3、CZ、C4处安记录电极，两耳垂安参考电极，FPz点和Fz点间安放接地电极，皮肤和电极间的阻抗小于五千欧，放大脑电信号，采样频率五百赫兹，数据保存后主要分析Cz点。⑤处理数据：离线分析连续记录的EEG数据。BESA软件数字滤波，带宽为0.05～70赫兹，更改错误反应的刺激编码并删掉。校正眼动、去除错误反应后总平均。提取MMN、P300：叠加每个导联靶刺激的ERP记录两百次，时间区段自刺激出现前200ms到刺激出现400 ms，并取刺激出现100 ms的电压值作基线。平均耳电极法(A1+A2/2)分析数据。

2 结果

2.1 两组Pr值、MMN潜伏期、MMN波幅、P300潜伏期、P300波幅比较 见表1。

表1 两组Pr值、MMN潜伏期、MMN波幅、P300潜伏期、P300波幅比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 观察组Pr值与MMN潜伏期、MMN波幅、P300潜伏期、P300波幅的相关性 Pr值与MMN潜伏期呈负相关(r=-0.699，P<0.05)，与MMN波幅呈正相关(r=0.784，P<0.05)；Pr值与P300潜伏期呈负相关(r=-0.710，P<0.05)，与P300波幅呈正相关(r=0.779，P<0.05)。

3 讨论

皮质下缺血性血管病由皮质下多发腔隙性脑梗死和缺血性白质病变所致，是造成血管性认知障碍的重要原因。Mori[5]提出皮层下微小的梗死灶累及了丘脑、尾状核和苍白球等处破坏皮层—皮层下通路，从而导致了认知功能损害；破坏了额叶—皮层下通路出现明显的额叶认知功能损害的特征；而且白质损害破坏了记忆相关的长联合纤维，从而出现记忆损害，导致皮质下缺血性血管性认知损害[6,7]。皮质下缺血性血管性认知损害有非痴呆和痴呆阶段。有研究发现，SIVCIND患者以执行、注意和延迟回忆等认知功能水平降低为主要表现，以往研究其执行、注意功能的较多，对其记忆功能特别是项目记忆研究较少。目前，对项目记忆机制的研究更多支持的是双通道加工模型，不同的神经基础，项目记忆主要由颞叶内嗅区及相联系的皮质参与[8]。Thaiss等[9]做了关于单侧前颞叶损伤患者的实验，结果证明左颞叶受损项目记忆有障碍，认为左侧颞叶参与项目记忆，通过相应通路，皮质下缺血性血管病会出现项目记忆损害。

本研究显示，与对照组比较，观察组Pr值降低，提示SIVCIND患者项目记忆损害。项目记忆损害的原因可能是由于皮质下血管性病灶破坏了与记忆相关的海马-内侧颞叶-皮质下功能通路，引起记忆损害；也有可能是因为皮质下关键部位(如丘脑、内囊、尾状核等)病变可引起非特异性丘脑—皮质投射等中断而造成项目记忆损害；顶叶也参与项目记忆；而弥散性的白质损害破坏了皮质—皮质下的通路，产生额、顶、颞叶缺损症状，故会出现项目记忆损害。本研究还显示，与对照组比较，观察组P300、MMN潜伏期延长，波幅下降。P300反映了对刺激进行识别和编码后形成新的信息并储存的过程，观察指标有潜伏期和波幅，潜伏期是反映大脑对刺激的编码、评价时间；波幅则反映动员人脑信息加工中有效资源的程度。其主要起源于顶枕颞交界区的皮质联合区和额部皮质联合区，并且受皮质下某些核团(如蓝斑核和前脑基底部的Meynert核等)的调控[10]，P300产生的基础是因为皮质下核团与多个脑区的皮质互相作用[11,12]。潜伏期延长表明人脑辨认靶刺激的速度和选择决定信息的过程变缓，暗示着人脑加工信息的过程发生故障；波幅降低，说明人脑感受到刺激信息的量减少，可能暗示着皮质下缺血性血管性认知功能损害患者存在神经细胞缺血缺氧坏死或者有脑萎缩减少了参与反应的神经细胞。MMN可反映不随人主观意志转移的脑内输入信息的自动加工过程，可客观反映听觉信息的感觉记忆[13～14]。并且颞叶侧面有个未知功能区是其第二颞叶发生源[15]。另外，Opitz等[16]发现MMN也可起源于右侧额下回岛盖部，MMN异常原因可能为皮质下缺血性血管性损害，破坏了额叶—皮质下环路和白质发生脱髓鞘病变使纤维损坏，从而破坏听觉信息自动加工的基底节区—额叶—颞叶纤维环路，导致记忆损害。本研究还发现，Pr值与MMN潜伏期呈负相关，与MMN波幅呈正相关，与P300潜伏期呈负相关，与P300波幅呈正相关，提示两者存在明显的相关性。

总之，SIVCIND患者IM下降，ERP潜伏期延长、波幅下降，且两者存在明显的相关性。