与原发性IgA肾病患者肾间质纤维化程度相关的因素分析

李想，张倩，聂春迎，蔄瑜琳，孙丽娜，任岳钦，张磊

(青岛大学第十一临床医学院附属临沂市人民医院，山东临沂 276000)

IgA肾病(IgAN)是临床比较常见的原发性肾小球疾病类型，在亚洲地区的发病率中高居榜首[1]。IgAN的特点表现为以IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积，伴或不伴其他免疫球蛋白。IgAN的常见病理类型包括系膜细胞增生、内皮细胞增生、肾小球节段性硬化或粘连、肾小管萎缩或肾间质纤维化(RIF)等。国际IgAN组织制定了统一的具有良好重复性和预测作用的IgAN病理分型—牛津分型[2]。针对牛津分级的验证性论文发现，4个病理指标只有肾小管萎缩或间质纤维化得到了最好的验证[3,4]。本研究分析了与原发性IgA肾病患者肾脏RIF程度相关的因素，旨在通过采取积极措施阻止RIF进展。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012～2016年临沂市人民医院行肾穿刺病理活检术且诊断为IgAN患者102例，男52例，女50例；年龄15～68岁，平均35.8岁。纳入标准：①肾活检示肾小球数>8个；②既往无肿瘤病史，根据胸片、彩色多普勒超声排除卵巢及肺部等疾病，肿瘤标记物筛查未见明显异常。排除标准：①狼疮肾炎、紫癜性肾炎、乙肝相关性肾炎等继发性IgAN患者；②合并膜性肾病等其他肾脏疾病者；③合并有深部真菌感染、活动性结核、病毒性肝炎、恶性肿瘤患者。根据Oxford分型和Katafuchi评分标准[5,6]将102例原发性IgAN患者根据RIF程度不同分为1级70例、2级16例、3级7例。

1.2 研究方法 通过电子病历系统收集患者肾穿刺时的年龄、性别、MAP、24 h尿蛋白、ALB、HGB、Ca、P、UA、Scr、BUN、肾小球滤过率(eGFR，根据2009年发表的慢性肾脏病流行病学合作研究CKD-EPI公式获得[7])、HE4评分。

2 结果

2.1 IgAN患者RIF严重程度相关因素的单因素分析结果 IgAN RIF 1级患者MAP(100.24±12.14)mmHg、24 h 尿蛋白1.75(0.76～3.42)g、HGB(132.02±19.45)g/L、P(1.24±0.28)mmol/L、UA(335.47±105.03)μmol/L、Scr 66.70(55.90～80.80)μmol/L、BUN 4.94(4.02～5.87)mmol/L、eGFR 117.78(89.66～147.75)mL/(min·1.73 m2)、HE4评分3(2.0～4.0)分，2级患者分别为(108.56±12.79)mmHg、5.33(2.55～6.53)g、(116.69±23.50)g/L、(1.52±0.36)mmol/L、(446.99±72.44)μmol/L、145.40(105.73～185.00)μmol/L、8.80(6.29～10.80)mmol/L、48.16(28.22～65.37)mL/(min·1.73 m2)、8.0(6.0～9.0)分，3级患者分别为(114.43±16.15)mmHg、5.62(3.31～7.85)g、(95.00±9.75)g/L、(1.60±0.31)mmol/L、(406.17±98.66)μmol/L、202.80(158.50～405.80)μmol/L、10.10(7.54～16.01)mmol/L、27.78(10.12～51.79)mL/(min·1.73 m2)、12.0(12.0～12.0)分，3级别患者比较，P均<0.05。IgAN RIF 1级患者男40例、女39例、年龄(35.6±12.6)岁、ALB(33.95±8.53)g/L、Ca(2.14±0.27)mmol/L，2级患者分别为9例、7例、(38.0±15.3)岁、(31.43±5.43)g/L、(2.03±0.19)mmol/L，3级患者分别为3例、4例、(27.61±5.42)岁、(1.99±0.16)g/L，3级别患者比较，P均>0.05。

2.2 IgAN患者RIF严重程度相关因素的多因素分析结果 IgAN患者RIF严重程度相关因素的多因素分析结果见表1。由表1可知，Scr、HE4的表达量在一定程度上可反映RIF的严重程度。

表1 IgAN患者RIF严重程度相关因素的多因素分析结果

注：-表示无此数据;决定系数R2=0.804;各因素共线性关系较小。

3 讨论

IgAN是常见的原发性肾小球疾病，临床表现多样，部分患者表现为上呼吸道感染感染后反复发作的肉眼血尿，持续数小时或数天，亦有部分患者仅在体检时发现无症状性血尿和(或)蛋白尿，可伴有水肿或高血压[8]。既往研究认为，IgAN预后良好，但最新研究[4]显示IgAN部分患者表现为肾功能持续进展，约30%～40%患者会逐渐发展为慢性肾功能衰竭。RIF是各种病因来源的肾脏疾病进行性发展的标志[9,10]，RIF的程度与肾病患者肾功能下降的严重程度密切相关，而RIF在IgAN患者疾病的进展中亦发挥重要作用。因此，寻找IgAN患者RIF的相关因素，对其疾病严重程度的判断及预后的分析具有重要作用。

本研究显示，各级IgAN患者MAP、24 h 尿蛋白、HGB、P、Scr、BUN、UA、eGFR、HE4表达量差异明显；多因素回归分析发现，肾脏组织中HE4表达量和Scr水平是IgAN患者RIF的独立相关因素。Scr是临床常用的评价肾功能指标，当肾脏受损肾功能严重下降时，常常表现为肾功能严重下降。HE4一种乳清酸型4个二硫键核心域(WFDC)基因编码的分泌性糖蛋白，相对分子质量13 kda,属于小分子蛋白[11]。一项研究显示，与纤维化相关的肌成纤维细胞中HE4的表达量明显增加，揭示HE4可能是诊断RIF的潜在生物学标志物[12,13]。研究表明，HE4可通过抑制多种蛋白酶对细胞外基质的降解来促进肾脏RIF的进程，其中对丝氨酸蛋白酶及金属蛋白酶的抑制作用与HE4致肾纤维的作用密切相关[11,14]。对慢性肾脏病血清学水平HE4的研究进展较大，并证实CKD患者血清HE4水平明显高于健康受试者，其血清学水平与CKD分期密切相关，随着肾小球滤过率的下降，其血清HE4水平逐渐升高[14,15]。既往研究动物研究证实，HE4和肾脏组织RIF密切相关，而在本研究中亦发现不同RIF等级之间，HE4表达量明显不同，HE4是RIF严重程度的重要相关因素。最新RIF因子HE4在早期诊断IgAN患者RIF严重程度方面具有重要价值，而动物研究证实，通过早期施加抗HE4抗体，可明显减轻模型小鼠RIF损伤的进一步进展。

总之，IgAN患者肾脏RIF程度的相关因素包括Scr水平及HE4表达量。