D-二聚体对肺癌围手术期静脉血栓栓塞症的最佳诊断值研究

陈文 农昌铭 冯毅 郑贵雄 梁彦 岑兴强 张均辕 钟宏

静脉血栓栓塞症（VTE）是肺癌围术期的常见并发症之一，文献报道VTE多发生于术后第3～7天，发生率高达7.4%～26%，肺栓塞（PE）发生率为5%～6%，是胸外科术后早期死因中仅次于肺炎的第二位死因[1-2]。因此，在肺癌围手术期，早期诊断和治疗VTE至关重要。血浆D-二聚体（D-dimer）检测广泛用于临床排除PE，而肺癌患者处于高凝状态，同时手术刺激引起患者凝血功能状态的改变，导致D-dimer常用诊断值500 μg/L在肺癌围手术期患者中诊断PE的临床应用价值不大[3]。D-dimer对肺癌围术期VTE的最佳诊断值尚未达成一致结论，本研究对肺癌患者的D-dimer水平和术后VTE发生情况进行研究，比较肺癌围术期出现静脉血栓栓塞症和不出现栓塞症患者的D-dimer水平，通过受试者工作特征（ROC）曲线计算D-dimer对肺癌围术期VTE的最佳诊断值。

对象与方法

一、研究对象

选取2016年1月至2017年12月北海市人民医院胸心血管外科收治的行规范肺癌根治术的原发性肺癌患者50例。其中男26例，女24例，年龄38～71（59.6±8.1）岁；鳞癌 8 例，腺癌 39 例，腺鳞癌 1例，小细胞癌1例，神经内分泌癌1例。纳入标准:①病理诊断为原发性肺癌，CT分期为ⅢA及以下，符合手术条件；②无严重心、肝、肾、胰腺疾病，无造血功能障碍、出血倾向及出血性疾病等；③术前1个月内未服用过抗凝药物；④术后留院治疗1周以上；⑤肺癌能按国际TNM标准（第8版）进行分期。排除标准:①病理诊断为转移性肺癌；②术后1周内应用止血药物；③术后出血或持续漏气需要再次手术者。本研究经北海市人民医院医学伦理委员会批准，研究对象知情同意。

二、手术方法及测量指标

采用解剖式胸腔镜肺叶切除术对所有肺癌患者进行治疗，并行系统性淋巴结清扫。①分别测量患者术前及术后小腿径、大腿径；②采集术前及术后第 1、3、5、7 天清晨空腹静脉血，检测 D-dimer。③于术前及术后1周检查患者肺动脉CT血管造影（CTA）及双下肢深静脉血管超声。④如出现胸闷、气喘、呼吸困难、下肢肿胀等症状则立即检查。⑤如CTA或下肢深静脉血管超声显示阳性则于术后2周再次复查。

三、发生VTE时的处理方法

对于发生VTE的患者给予制动、吸氧及心电监护、适当补液、控制入量等治疗措施，排除抗凝禁忌后予以利伐沙班抗凝。对于发生PE的患者或者中央型、混合型下肢深静脉血栓（DVT）的患者，除上述治疗外，还应予以下腔静脉滤器植入术。方法如下:完善下肢深静脉造影（CTV）及术前准备后，通过健侧股静脉穿刺入路置入5F血管鞘，如存在双侧静脉或下腔静脉血栓者，改为经右颈内静脉入路，造影了解髂总静脉分叉、下腔静脉及双肾静脉开口水平位置情况，选择Cook可回收型滤器植入。如存在大面积肺栓塞，可在滤器植入后，经超滑导丝引导猪尾巴导管至肺动脉主干，对肺动脉主干内的大块血栓采取导管、导丝机械搅碎、导管血栓抽吸等方法去除血栓。

四、统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。D-dimer为计量资料，采用表示，两组比较采用t检验；应用ROC曲线分析D-dimer与VTE的关系，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC）、敏感度、特异度，选择Youden指数最大的切点作为最佳临界值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肺癌患者术后VTE发生情况

本组50例肺癌患者行规范肺癌根治术后发生VTE5例，占10%（5/50），其中1例同时发生DVT及PE，经行下腔静脉滤器植入加术后利伐沙班抗凝治疗后恢复良好，其他4例为周围型DVT，穿戴弹力袜加利伐沙班抗凝治疗后恢复良好。

二、VTE组与非VTE组患者的D-dimer水平比较

两组患者术前D-dimer差异无统计学意义；术后 1、3、5、7 d，VTE 组的 D-dimer水平明显高于非VTE组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 VTE组与非VTE组患者的D-dimer水平比较（mg/L，±s）

表1 VTE组与非VTE组患者的D-dimer水平比较（mg/L，±s）

组别 例数 术前 术后1 d术后3 d术后5 d术后7 d非VTE组450.91±1.791.74±1.613.72±2.912.96±2.492.16±1.56 VTE组50.62±0.416.06±5.056.76±5.37.12±5.264.73±3.88 t值0.3584.3212.0273.1222.924 P值0.722＜0.0010.0480.0030.005

三、D-dimer用于术后VTE的诊断试验结果

经ROC曲线分析，D-dimer诊断VTE的灵敏度和特异度分别为75%和66.7%，阳性预测值为20%，阴性预测值为96%，Youden指数为0.417，AUC值为0.772，有较高的诊断价值；D-dimer诊断肺癌患者术后发生VTE的最佳临界值为2.79mg/L，见图1。

图1 D-dimer诊断术后VTE的ROC曲线

讨 论

原发性肺癌为我国新发恶性肿瘤之首，标准的肺癌根治术需行肺叶切除及淋巴结系统清扫，手术创伤大、术中暴露时间长、术后疼痛及炎症刺激强、卧床时间较长，围术期承担的心理压力巨大，使得肺癌手术对患者的刺激明显高于普通手术[4]。且有研究已表明恶性肿瘤本身会引起患者呈高凝状态[5]，这些因素均会导致肺癌围术期VTE的发生。VTE一旦出现，会延长住院时间、增加患者死亡风险，严重影响术后恢复，是肺癌围手术期致死和致残的主要原因，所以对VTE进行早期准确的诊断和治疗意义重大。

D-dimer是一种纤维蛋白单体经交联后再经纤维蛋白溶解酶水解所产生的特异性降解产物，是机体纤溶系统活化和纤维蛋白降解的分子标志，它的异常升高常提示机体内存在异常的血栓活动[6]。D-dimer敏感性高，但诊断特异性低，D-dimer检测阴性可以排除VTE的发生，但升高不能确诊VTE的发生[7]。目前国内外针对肺癌合并VTE时D-dimer临界值的研究不多，Ferroni等[8]研究提示D-dimer取值1.5 mg/L时可以更准确预测化疗后肺癌患者合并静脉血栓的风险，其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为81%、69%、31%、96%。本研究中VTE组患者术后D-dimer水平明显高于未发生VTE的患者，D-dimer单独检测VTE的AUC为0.772，灵敏度为75%，特异度为66.7%，有诊断价值，因此D-dimer增高可用于评价VTE的发生，最佳诊断值为2.79 mg/L，此时阴性预测值为96%，对于低于2.79 mg/L的患者可以较好的排除，而高于此值的患者需警惕VTE的发生，结合危险因素进一步评估，适当给予抗凝等预防措施，必要时行肺动脉CTA、双下肢深静脉血管超声检查以进一步明确诊断。

对于确诊的VTE患者应立即采取积极有效的措施处理，由于肺癌术后患者缺损至少一叶肺的血管床，肺栓塞的发生对患者肺功能的影响更明显，如延误诊治可能带来严重的后果[9-10]。紧急处理措施包括卧床制动、面罩吸氧，必要时需行气管插管呼吸机辅助通气以及抗凝治疗。

由于溶栓治疗可增加出血风险，对于DVT同时并发PE的患者或者中央型、混合型DVT的患者，可选择行DSA下腔静脉滤器置入术和利伐沙班抗凝治疗。本研究中1例患者同时出现DVT及PE，行下腔静脉滤器植入同时予利伐沙班抗凝治疗1个月后，复查患者肺动脉CTA及双下肢CTV提示血栓已基本吸收，顺利取出滤器。

综上，肺癌围术期合并静脉血栓栓塞症患者的D-dimer水平明显升高，D-dimer诊断肺癌术后VTE的最佳临界值为2.79 mg/L，对于高于此值的患者需结合危险因素进一步评估，以利于VTE的早期干预和治疗。